肠道菌群帮助维持造血功能

近日，发表在《Blood》杂志上的一项研究表明表明肠道共生微生物能够调节和维持造血功能的正常稳态。肠道共生微生物能够刺激淋巴细胞，巨噬细胞和固有层中的树突细胞，它们统统维持造血干细胞和造血祖细胞以及淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞的血管紧张性活动。肠道微生物也能促进造血功能稳态以及先天性和适应性免疫系统对细菌和病毒感染的警戒作用。广谱抗生素处理会大幅破坏肠道共生微生物的平衡和多样性，导致造血功能受损以及对细菌和病毒感染的易感性增加。

造血功能是指动物机体本身制造血液的能力，是指造血干细胞在一定的微环境和某些因素的调节下，增殖分化为各类造血祖细胞，进而分化为各种类型的完全成熟的血细胞，包括红细胞、白细胞和血小板。造血功能部分受到外在因素的调节，比如生长因子和细胞因子，也部分受到内在表观遗传和转录调控的调节。白血病病人骨髓移植过程中造成的骨髓严重损伤影响造血功能，某些药物的毒副作用和化学毒物也会导致骨髓造血功能的破坏，多种自身免疫性疾病（如再生障碍性贫血、特发性血小板减小性紫癜等血液病；红斑狼疮、多发性硬化等严重免疫性疾病，免疫功能紊乱等）也可引起骨髓造血细胞的破坏，导致病人贫血、出血、易感染，严重时危及生命。重新建立正常的造血功能和免疫系统是治疗这些疾病的关键，也是目前医学界面临的一大难题。

美国休斯敦贝勒医学院的Josefsdottir及其同事研究发现，通过使用广谱抗生素处理2周消耗小鼠的肠道微生物群，表现出白血球减少症、贫血和血小板增多，通过流式细胞仪分析白细胞显示明显的淋巴细胞减少，尤其是CD4 T淋巴细胞的激活减少。在骨髓中，造血干细胞、各种亚型的多能造血祖细胞都显著减少，粒细胞和B细胞也显著减少，而CD8+ T细胞显著增加。在骨髓造血祖细胞中，并没有检测到明显的细胞凋亡增加，但是由于数量的减少，骨髓造血祖细胞的增殖速度明显降低。将抗生素与造血祖细胞一起培养时发现，抗生素并不会直接影响造血祖细胞的增殖，说明抗生素的这种影响是间接的。同时，研究人员改用其它类型的广谱抗生素重复该实验，同样也会影响骨髓造血祖细胞的活性；而当使用那些对厌氧菌和革兰氏阴性细菌无效的抗生素重复该实验时，其对造血祖细胞的影响则不明显。这些证据都表明抗生素导致的造血功能异常不是由于抗生素本身对造血细胞的毒性作用，而可能与抗生素处理导致的肠道菌群紊乱相关。

抗生素处理导致小鼠造血功能的变化以及粪便中的菌群显著减少，而给它们移植其它未使用抗生素处理的小鼠的粪菌后，造血功能得到部分恢复。如果抗生素引起的造血功能异常与肠道微生物有关，那么无菌条件饲养的小鼠应该表现出与抗生素处理小鼠类似的造血功能异常，研究人员在无菌小鼠中证实了这一点，同时，给无菌小鼠再使用抗生素进行处理并不会造成额外的造血功能损伤。这表明抗生素引起的造血功能改变是通过肠道菌群的改变来调节的。

接下来，研究人员使用抗生素处理了一系列基因（MyD88、Nod2和Stat1）敲除的小鼠，发现抗生素处理导致MyD88和Nod2基因敲除的小鼠的造血功能异常，但不影响Stat1基因敲除小鼠的造血功能，说明抗生素对造血功能的影响依赖于Stat1信号而不依赖于MyD88依赖的TLR信号或Nod2信号，也说明Stat1信号在肠道菌群维持的造血功能的稳态中发挥着关键作用。

这项研究是最近的一系列关于宿主与微生物共生的研究的进一步扩充，表明肠道微生物是先天性和适应性免疫以及造血功能的一个关键的外在调节因子，它们将最终维持免疫系统对抗细菌和病毒感染的警戒作用。打破肠道微生物组成的平衡和多样性，也就是肠道菌群失调，与细菌和病毒感染的易感性增加有关。重要的是，肠道菌群失调也被证明影响各种癌症治疗包括环磷酰胺、铂类化疗药物和免疫治疗的临床疗效。最近的一项研究甚至表明，移植过程中的肠道菌群失衡是同种异体干细胞移植后死亡率高低的一个独立预测指标。一项追踪调查也发现，使用抗生素（亚胺培南-西司他丁和哌拉西林-他唑巴坦）治疗同种异体干细胞移植后由于中性粒细胞减少引起的发热会导致肠道菌群失衡以及增加移植物抗宿主反应相关的死亡率。

Josefsdottir关于肠道菌群维持造血功能的这一研究提示，广谱抗生素处理造成的肠道菌群失衡破坏了维持造血功能稳态的正常微环境，通过干预维持肠道菌群平衡将可能减少抗生素相关的骨髓抑制，即骨髓造血祖细胞活性的下降。对于免疫力低下的以及使用过抗生素治疗的癌症患者，通过粪菌移植恢复其肠道共生微生物或许能够改善癌症化疗和免疫治疗以及同种异体干细胞移植后的临床疗效。