吸烟与双相情感障碍的风险：来自双向孟德尔随机研究的因果证据「研究速递」
在普通人群和双相情感障碍等严重精神疾病患者之间，吸烟率的差距越来越大。一项包括全球研究的荟萃分析表明，双相情感障碍患者吸烟率远高于一般人群(OR -3.5,95%CI 3.39-3.54)。在双相情感障碍中，与不吸烟的患者相比，吸烟患者的生理和心理健康状况较差。
越来越多的证据表明，吸烟是包括双相情感障碍在内的严重精神疾病的危险因素。也有另一种解释，即罹患双相情感障碍后会开始吸烟或增加现有吸烟量。由于吸烟是影响健康的最重要的可改变风险因素，因此，更多地了解吸烟与双相情感障碍之间因果关系，可以为预防或干预计划提供依据。
研究者进行了一项双向孟德尔随机(MR)研究，旨在调查吸烟和双相情感障碍之间关系的方向和因果性质。
方法
使用了来自全基因组关联研究的公开统计数据，涉及双相情感障碍、开始吸烟、吸烟量、戒烟和终生吸烟(即，对吸烟量、持续时间和戒烟的综合测量)。使用不同的、正交假设的分析方法进行三角测量，包括反方差加权(IVW)、MR-Egger或Egger SIMEX、加权中位数、加权模式和Steiger滤波分析。
结果
在不同的MR方法中，一致的证据表明，吸烟对双相情感障碍的发展有积极影响(开始吸烟ORIVW=1.46, 95% CI=1.28-1.66, P=1.44x10-8，终生吸烟ORIVW=1.72, 95% CI=1.29-2.28, P=1.8x10-04)。
MR分析显示，双相情感障碍与开始吸烟(betaIVW=-0.008, 95% CI=-0.009-0.026, P=0.35)、终生吸烟(betaIVW=-0.001, 95% CI =-0.032-0.030, P=0.95)和戒烟(ORVW=-0.003,95% CI=-1.014-0.981, P=0.74)方面，没有因果关系的证据。对吸烟量的MR分析(betaIVW=0.028, 95% CI= 0.003-0.053, P=2.9x10-2)显示，双相情感障碍对MR IVW和MR RAPS的影响达到统计学显著，但数据较小，但对MR加权中位数和MR加权模式没有显著影响。
Steiger过滤表明，所有遗传变异比吸烟结果更能解释双相情感障碍的变异性。尽管没有发现多个全基因组显著遗传变异的影响，但研究者注意到，在双相情感障碍的单SNP分析中，一个SNP (rs3804640)特别突出，显示了对开始吸烟和终生吸烟的巨大积极影响。该SNP是CD47基因中的内含子，该基因编码一种膜蛋白，该蛋白在海马的突触可塑性中发挥作用。
结论
目前的研究表明，吸烟是双相情感障碍的一个因果风险因素。相反，双相情感障碍的易感性对开始吸烟、戒烟或终生吸烟没有因果影响。一些证据表明，双相情感障碍对增加吸烟量有轻微的影响。
据我们所知，这是第一项研究，提供了有关吸烟和双相情感障碍之间关联方向的有力证据。
可能机制和临床意义
从吸烟到双相情感障碍的因果途径有几种合理的解释。
首先，尼古丁与烟碱乙酰胆碱能受体的亚型结合，与调节跟情绪有关的中枢神经系统途径有关。尽管证据质量低下，但一些案例研究已将使用部分尼古丁受体激动剂（伐尼克兰）与躁狂症或双相情感障碍的新发作联系起来。
其次，尼古丁暴露会通过亚基的磷酸化使尼古丁乙酰胆碱能受体脱敏。这些畸形受体与内源性乙酰胆碱的结合能力降低：对戒断药物的渴望就是奖赏途径功能改变的明确证据。这些受体的功能降低可能会影响神经递质的水平，从而导致发展为双相情感障碍。
一些研究表明，双相情感障碍的青少年和成年人吸烟与情绪障碍发作的年龄较早，症状严重程度较高，功能较差，共病药物滥用，自杀企图以及其他不良后果如再入院有关。本研究的结果强调了预防双相情感障碍的青少年开始吸烟和治疗吸烟策略的重要性。
双相情感障碍患者经常提到的吸烟原因是压力应对行为，而量身定制的预防方案可能有助于学习健康的应对策略。不管最终确认的机制是什么，该发现都强调了预防和治疗计划对减少吸烟及其后果的重要性。需要进一步支持对吸烟预防和治疗的投入，以减少后代的心理健康问题。
Vermeulen JM, Wootton RE, Treur JL, Sallis HM, Jones HJ, Zammit S, van den Brink W, Goodwin GM, de Haan L, Munafò MR. Smoking and the risk for bipolar disorder: evidence from a bidirectional Mendelian randomisation study. Br J Psychiatry. 2021 Feb;218(2):88-94. doi: 10.1192/bjp.2019.202. PMID: 31526406.