腺泡肉瘤实战药物小结
上一篇，华哥介绍了腺泡肉瘤发病的驱动突变分子机制。
这一篇，咱来小结一下腺泡肉瘤治疗实战中的药物。
五六十种类型肉瘤中，说的这腺泡肉瘤，是指腺泡状软组织肉瘤，英文全称Alveolar soft part sarcoma，简称为ASPS。
腺泡肉瘤ASPS，特指有TFE3基因与ASPL基因融合的肉瘤。不同于腺泡状横纹肌肉瘤ARS，ASPS与ARS，是两种完全不同类型的肉瘤，一个多发于女性（因为涉及X染色体，女性比男性多一条），化疗不敏感（因为肿瘤细胞有惰性，复制分裂速度慢，打下去的化疗药，它不怎么抢吃），ARS相反，多发于男性，且化疗敏感。
腺泡肉瘤对常规化疗药物不敏感，转移率高，复发率低。肿瘤具有高度侵袭性，肺转移骨转移脑转移肝转移等。肿瘤细胞有惰性，总生存期比其它绝大多数类型肉瘤长很多。
有远端肺转移时，仍有平稳期和进展期，分段现象十分明显，平稳期无任何功能障碍，能吃能睡甚至能怀孕产子，进展期手忙脚乱，疲于应付名医无招。
早期诊断和及时手术扩切，能有效改善预后。但是因为不痛不痒无功能障碍地生长于皮下软组织中，往往发现较晚，加上转移率极高，手术后一二十年后，仍然出现肺转移，在华哥腺泡群，不乏案例。病史时长群冠军37年病史，亚军和季军，也有三十几年病史，肺转移历史却最长只有十七年。
目前为止，因为对驱动突变TFE3-ASPSCR融合，并没研发出针对性的抑制剂，腺泡肉瘤，截至写本文章时，全世界并无特效药物。
依靠平稳期至少不人为干扰和缩短（平稳期初期过早使用抗血管类靶向药造成耐药停药反弹，平稳期里怀孕产子，原发不及时切除等），是腺泡肉瘤目前总生存期的关键。原发病灶手术后的第五年和第十年，分别是两个关键时间节点。
化疗不敏感，令腺泡肉瘤丧失了肉瘤的通用一线方案。幸好，腺泡肉瘤对免疫针PD1单抗，有25%左右的响应率，排在所有肉瘤类型前三名，仅次于黑色素瘤、多形性未分化肉瘤，略高于软骨肉瘤、纤维肉瘤和脂肪肉瘤。
华哥腺泡肉瘤群里病友们，各种增敏联合，实战中，246例样本，共统计到38%的有效率，增敏剂的使用，令PD1响应率提高了13个百分点。
免疫针PD1，能抑制肿瘤通过检查点对免疫细胞的催眠屏蔽作用，虽然有效率不高，但是一旦生效，肿瘤病情有望得到长久控制，甚至临床治愈，所以，肉瘤治疗，尤其是腺泡肉瘤等七大类型对PD1响应率有两位数百分比的，千方百计增敏，令PD1单抗生效，就很具有实战价值。
详见：PD1本不起效 硬是让它生效 冷肿瘤催成了热肿瘤 他是怎么做到的？
尽管如此，PD1联合增敏，腺泡肉瘤达到38%的响应率，那还有62%的绝大多数，无论如何，对PD1就是不响应。平稳期还好，进展期里病灶快速进展，如何应对？
发生转移的晚期腺泡肉瘤患者，尤其是平稳期结束进展期状态的患者，探索新型的治疗手段很有必要。华哥遍查中外文献资料，感觉分子靶向治疗是比较现实的答案。然而，众多腺泡患者去做基因检测，总是得来废纸一堆无用书一本：基因突变中能找到有药突变的概率实在太低！
上图，除了检出了腺泡肉瘤的驱动突变TFE3，其他有用信息一丁点都木有，TFE3抑制剂全世界都没有开发出来，这可怎么办？
这又回到腺泡肉瘤的共性上来，研究其生物学特征，包括分子事件，从这里可以探究通用药物：
腺泡肉瘤的恶性表现，主要是高度的血管生成效应，这是由血管生成因子过表达和过度活化造成。
硬着头皮再来念一遍腺泡肉瘤经：
腺泡状软组织肉瘤ASPS是一种罕见的软组织肉瘤，儿童和青少年多发，约占全部软组织肉瘤的1%左右，女性患者多于男性。ASPS表现为无痛性、生长速度缓慢的肿块，儿童好发于头部和颈部，成人则多见于下肢深部的软组织。
腺泡肉瘤易发生血行转移到肺部和脑部，十年生存率一半人左右，过了十年大关，基本都能存活二三十年，群最高记录37年患者。肺转移后，再转移到各个部位，但是淋巴结转移比例极低。
腺泡肉瘤的肿瘤细胞，含有细颗粒样的细胞质，沿着纤维间隔排列，呈肺泡样或器官样结构。目前医界对于腺泡肉瘤组织学起源还不清楚，也许神经系统也许骨骼肌。原发病灶较早时期，肿瘤干细胞便从母灶脱落，与血小板结合，在血液循环中飘散，足够精密的仪器，也许可以检测到患者外周血中的循环肿瘤细胞。
实战中证明，腺泡肉瘤对传统化疗药物不敏感，因为总缓解率 ＲＲ小于百分之十，华哥群统计数据，76人化疗，有效的仅3人。腺泡肉瘤放疗效果争议不断。手术及时切除，尤其是在肿瘤干细胞脱落母灶前就早早切除，是首选治疗方案。窄切的，拆线后一个半月左右对术区进行精准适形放疗，可以进一步降低复发概率。
腺泡肉瘤是一类具有基本碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链结构的转录因子，即小眼转录因子MiT。驱动基因突变是：Ｘ染色体与17号染色体的不平衡易位，产生TFE3-ASPSCR融合基因。女性有两条Ｘ染色体，因而发生Ｘ染色体易位、产生ASPSCR融合基因的概率高于男性，腺泡肉瘤患者女性居多。
TFE3-ASPSCR基因融合，是腺泡肉瘤的金标准，但TFE3蛋白，在多种肉瘤中均表达，比如上皮样血管内皮瘤、颗粒细胞瘤、PEComa，及少数尤文肉瘤和上皮样未分化肉瘤等，特异度不强。
TFE3是一种强效调控因子，作用于肿瘤细胞生长代谢通路（ｍＴＯＲＣ１、ｃ-Ｍｅｔ、ＨＩＦ１-α），可通过抑制视网膜母细胞瘤蛋白（ｐＲＢ）促进细胞周期。
ASPSCR在骨骼肌和心肌 细胞中高表达，调控葡萄糖转运蛋白表达水平。与TFE3融合后， 它能够激发TFE3活性和致癌潜能。融合基因可诱导原癌基因Met高表达，导致Met介导的下游信号通路激活，如PI3K/AKT 和MAPK等，产生促血管生成效应。腺泡肿瘤细胞可通过此效应获得大量营养、利于增殖侵袭。
腺泡肉瘤的肿瘤细胞表达较多的血管生成相关分子，包括血管生成因子受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3、表皮生长因子EGF、Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、血小板衍生生长因子PDGFB、PDGFRB，以及非特异性免疫相关受体，如ｔｏｌｌ样受体TLR2和TLR9等。
TFE3通过激活转化生长因子 β（ ＴＧＦ-β） 和 ＣＤ４０Ｌ，调节肿瘤微环境的免疫反应，诱发炎症。
学者Ｇｏｏｄｗｉｎ团队通过对腺泡肉瘤的小鼠模型研究证实，乳酸作为肿瘤微环境中的重要代谢产物，能促进血管生成和增殖，所以腺泡肉瘤最常见的原发病灶是能够高效产生和摄取乳酸的骨骼肌。
腺泡肉瘤细胞的起源，仍在争论中。有研究表明部分表达肌分化因子MyoD1，这是骨骼肌分化的标志。腺泡肉瘤细胞中尚未发现细胞角蛋白和上皮膜抗原ＥＭＡ等上皮标记物，排除了上皮起源的可能。此外，基因PAX6在腺泡肉瘤细胞中过表达，猜测腺泡肉瘤也有可能为神经源性肿瘤。
学者Ｃｏｖｅｌｌ团队通过生物信息学分析，发现腺泡肉瘤表达一系列与细胞周期有关的重要靶点和细胞粘附相关通路，如ＦＬＴ１、 Ｍｅｔ、 ＣＨＫ１、 ＡＲＨＧＤ１Ａ、 ＣＤＣ６、 ＲＡＤ５１Ｌ３、 ＢＩＲＣ５、 ＣＣＬ４。
医界研究显示，糖蛋白ｎｍｂ（ＧＰＮＭＢ）作为TFE3融合基因的下游转录靶点，在腺泡肉瘤中大量表达，并参与肿瘤转移，这证实蛋白多糖在腺泡肉瘤进展中的作用。
说这么多，一句话：基因检测找靶点，不容易找到有药突变，但蛋白过表达的抑制，可能对腺泡肉瘤有用药价值。
血管异常增殖和高转移是腺泡肉瘤的两大特征，在腺泡肉瘤中观察到血管增生和转移靶点，比如VEGF和c-Ｍet上调，因此，VEGFR和Met就是腺泡肉瘤治疗的靶点。
01 舒尼替尼
NCCN软组织肉瘤临床实践指南2020版，腺泡肉瘤治疗的首选方案，仍是舒尼替尼、帕唑帕尼和PD1的K药帕博利珠单抗。
安罗替尼是中国药，不在其列，可以理解。为何索坦排在帕唑前面？
先来看看舒尼替尼的说明书：
舒尼替尼是口服的多靶点激酶抑制剂TKI，选择性作用于ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、纤维母细胞生长因子受体１即ＦＧＦＲ１、ＦＭＳ样酪氨酸激酶３、血小板衍生生长因子受体ＰＤＧ-ＦＲ、干细胞因子受体ｃ-ｋｉｔ、原癌基因Ｒｅｔ、原癌基因 Ｍｅｔ 以及集落刺激因 子 １ 受体ＣＳＦ１Ｒ。
舒尼替尼已被美国FDA批准用于肾细胞癌、胃肠道间质瘤、胰腺神经内分泌肿瘤。
人体外抗增殖研究证实，舒尼替尼能有效抑制腺泡肉瘤肿瘤细胞的增殖，这是标准指南推荐舒尼替尼作为腺泡肉瘤一线治疗药物的原因。
Ｐａｕｌｉｎａ团队用舒尼替尼治疗转移性腺泡肉瘤，15例患者均发生不同程度的转移，另3例并发骨转移，1例并发脑转移，失去手术指征。
给予患者舒尼替尼每天口服37.5毫克，平均随访38个月，患者临床受益率达93％，无CR，６例PR，8例SD，仅１例ＰＤ，中位无进展生存期19个月。副作用情况：患者对舒尼替尼的耐受能力较好，整个治疗过程中达到３级不良反应有中性粒细胞减少６例和血小板减少３例。
Li团队研究舒尼替尼治疗晚期腺泡肉瘤，14例可评价的患者中，PR4例，SD10例，中位无进展生存期达41个月。不良反应大多为１或２级，以肤色改变37.5%和血小板过低出血35.7%居多。２例远处转移患者应用舒尼替尼行新辅助治疗后，病灶缩小，实现手术全切。
Ghose团队用舒尼替尼治疗晚期腺泡肉瘤，1例CR，患者26岁男性，肿瘤起自左侧大腿中部，进展迅速，行根治性切除术。术后４年出现多发肺转移，最大为４-５ｃｍ，传统化疗及foretinib（也称XL880）抗血管治疗无效。发生颅骨转移并骨破坏，继续行抗血管治疗加用放疗数周后获得缓解。切除区域复发，骨转移扩散至四肢伴剧烈疼痛，踝部出现巨大肿块7X7公分，肺部病灶恶化，仅通过吸氧维持生命。随后换用舒尼替尼口服治疗，50ｍｇ／天，连续给药28天，休息14天，作为1个周期。治疗1周期后，患者病情明显好转，获ＣＲ，肺部症状消失，无需常规吸氧。 体格检查示患者四肢肿块缩小，多次复查 ＣＴ 提示无明显病灶，未见新发转移，疼痛得以缓解。
02 帕唑帕尼
帕唑帕尼已引进中国，改称培唑帕尼。美国FDA批准帕唑帕尼用于肾细胞癌和软组织肉瘤的治疗。
腺泡肉瘤经常要借鉴肾癌和肺癌的治疗，肾癌与腺泡肉瘤一样，常表达小眼畸形转录因子，在分子靶向治疗方面，尤其是肾癌中的TFE3易位型肾癌，可成为腺泡肉瘤的指导。
肾细胞癌RCC的III期临床试验证实，应用帕唑帕尼患者，比舒尼替尼患者生存质量高、不良事件发生率低。常见的不良反应有疲劳５５％ｖｓ６３％、手足综合征２９％ｖｓ５０％及血小板减少４１％ｖｓ７８％。
Shido团队研究了一个因腹部肿块压迫入院，患病时间长达１０年，期间未接受任何治疗的病例。确诊时Ｘ线提示肺部多发转移。常规行异环磷酰胺１０ｇ／ｍ２和阿霉素７５ｍｇ／ｍ２ 化疗，４个周期化疗后，肿瘤略增大。遂改用每日 ８００ ｍｇ 培唑帕尼口服治疗，３４ 个月后达ＣＲ，腹部和肺部病灶均见缩小。１个月后患者发生脑转移，出现语言及意识障碍，经 外科脑部减压术才使功能有所恢复。后续患者仍口服帕唑 帕尼进行维持治疗，未见复发。
美国一项帕唑帕尼单药治疗进展期的腺泡肉瘤，多中心研究显示，29例患者的PFS达13.6个月，可见帕唑帕尼对腺泡肉瘤患者一线治疗中的价值。由于帕唑帕尼血脑屏障穿透力低，其对腺泡肉瘤脑转移患者疗效欠佳。另外，帕唑帕尼联合PD1，增敏效果差，且肝受损严重，实战中，不作此联合推荐。
03 安罗替尼
安罗替尼，是中国自主研发的高选择性多靶 点酪氨酸激酶抑制剂ＴＫＩ，具有抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞生长之作用。
安罗替尼治疗腺泡肉瘤中位无进展生存期PFS为18.23个月，明显高于安慰剂组的３个月。
2019年6月，中国正式批准安罗替尼肉瘤适应证，包括 腺泡肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往接受过含蒽环类药物治疗后进展的软组织肉瘤患者，是中国首个获批的腺泡肉瘤靶向药物。安罗替尼在中国医院里，治疗腺泡肉瘤，有很高的优先地位，医生经常推荐。
04 卡博替尼联合达沙替尼
卡博替尼以 ＶＥＧＦＲ２、 ＦＬＴ３、ｃ-Ｋｉｔ、Ｒｅｔ 为靶点，能够抑制 ｃ-Ｍｅｔ 磷酸化，用于治疗 ＲＣＣ 和甲状腺癌。
达沙替尼是小分子多靶点 ＴＫＩ，用于治疗 慢性粒细胞性白血病（ＣＭＬ）和费城染色体阳性（ ｐｈ＋）淋巴 细胞性白血病。
Ｍｕｋａｉｈａｒａ团队通过体内和体外研究发现，卡博替尼联合达沙替尼，对腺泡肉瘤的效果，远胜单药帕唑帕尼，由此建议卡博替尼联合达沙替尼可用于帕唑帕尼耐药后的腺泡肉瘤患者。
卡博替尼，是所有抗血管类靶向药中，唯一具有抵抗骨转移功能的药物，与PD1联合，有较好的增敏作用，促进PD1进入肿瘤内部，俗称：PD1的黄金搭档。
05 西地尼布
西地尼布比较适合腺泡肉瘤儿童患者，可下调血管生成素２、ＦＬＴ１ 表达，西地尼布能作用于ＭＡＰＫ信号通路，下调 ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ、Ｅ-选择素，有效抑制腺泡肉瘤增殖转移。
西地尼布可阻止腺泡肉瘤的肿瘤浸润骨 髓细胞，抑制血管增生。
Ｋｕｍｍａｒ团队研究西地尼布单药，在治疗转移性腺泡肉瘤患者中效果显著，４３例患者中15例获PR，ＲＲ为35％，6个月的疾病控制率达84％。大多数２／３级毒性反应是高血压、腹泻及转氨酶升高。
在另一项6例腺泡肉瘤患者研究中，西地尼布治疗后4例ＰＲ，2例ＳＤ。无论单药还是联合治疗，西地尼布的安全性均得到肯定。
06 阿帕替尼
阿帕替尼是一剂猛药，高选择性作用于ＶＥＧＦＲ-２，竞争性结合受体胞内酪氨酸ＡＴＰ结合位点，阻断下游信号通路发挥抗血管作用。
2014年阿帕替尼被中国批准用于胃癌和胃肠结合部腺癌的三线治疗。研究显示经阿帕替尼治疗的腺泡肉瘤患者，肺转移灶可明显减少，１个月左右达ＰＲ，由弥漫性病灶减少至２处，出现的主要不良反应有皮疹和一过性肝功 受损。
艾坦，缩瘤速度快，副作用大，很快耐药，耐药后反弹，成为术前突击缩瘤的良药。
07 Tivantinib
Tivantinib，又称ARQ197，是一种选择性Met受体激酶抑制剂，TFE3上调Met的活性和表达，Met通过下调抗血管生成因子ＴＨＢＳ１和上调血管生成因子发挥促血管增殖功能，与腺泡肉瘤的转移和进展高度相关。
２例伴肺转移的腺泡肉瘤患者服用Tivantinib后，转移灶稳定，均获ＳＤ。
研究发现，单独使用 Ｍｅｔ 拮抗剂不会使腺泡肉瘤的病灶缩小，只能使肿瘤维持稳定ＳＤ，这提示腺泡肉瘤存在多种血管生成机制。如何联合不同作用机制的抗血管生成药物以提高疗 效，例如西地尼布联合Tivantinib，或者帕唑帕尼联合Tivantinib，值得研究。
肺癌中，Tivantinib联合联合厄洛替尼，治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究显示，两药联用比单用厄洛替尼更优。
另有研究表明，结直肠癌中 联用Tivantinib和抗EGFR类药物亦能提高疗效。
Met抑制剂，卡玛替尼的新近上市，也给这种联合，提供了更好的Met抑制剂。
08 克唑替尼
在等待卡玛替尼以及更高效更专一的MET抑制剂上市的过程中，老药克唑替尼，因为其主要有ALK和ROS1靶点外，附带有Ｍｅｔ靶点，可竞争性地抑制ATP与受体结合而干扰MET通路。
克唑替尼被批准用于治疗ALK阳性和ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌.
在一项40例Met阳性的腺泡肉瘤患者临床试验中，克唑替尼治疗疾病控制率达87.5%。
Stac-chiotti团队回顾性分析，帕唑帕尼和曲贝替定治疗转移性腺泡肉瘤的疗效，帕唑帕尼平均无事件生存率EFS是13.6个月，曲贝替定3.7个月，而克唑替尼治疗腺泡肉瘤的平均EFS可达８个月，显示了克唑替尼治疗腺泡肉瘤有一定的前景。
09 贝伐珠单抗
贝伐珠单抗是一种大分子靶向药，可用于多种类型肿瘤的一、 二线治疗，比如转移性结直肠癌、晚期非鳞状非小细胞肺癌、卵巢癌等。
Vistica团队建立了腺泡肉瘤小鼠模型， 发现贝伐珠单抗联合拓扑替康，比单药治疗效果更优。人体临床上，有个案报道：转移性腺泡肉瘤患者经过８个周期传统化疗无效（庸医啊，把腺泡肉瘤患者化疗），更换为贝伐珠单抗联合 ＩＦＮα-２ｂ治疗，肿瘤明显改善、转移灶缩小。
另一位５岁转移性腺泡肉瘤儿童患者案例中，贝伐珠单抗治疗２个月，肿瘤体积缩小 ３０％。贝伐珠单抗在腺泡肉瘤的头部伽玛刀手术后的消水肿中，效果奇佳，远胜甘露醇，但用于腺泡肉瘤的治疗，缺乏临床大数据，仅有零星个案。
10 抗血管类药物耐药的应对
抗血管类靶向药治疗的耐药机制，可由不同信号通路间的交叉作用引发。
比如，Met信号通路可与EGFR、胰岛素样生长因子１受体ＩＧＦ-１、ｗｎｔ通路交叉对话，产生耐药。
当肿 瘤对一种抗血管生成药物产生耐药性时，联合作用靶点不同的药物可对抗耐药。如对舒尼替尼、帕唑帕尼耐药的肾细胞癌患者，联合乐伐替尼和ｍＴＯＲ 抑制剂依维莫司，就能够改善患者预后。
这种联合策略，也可用来治疗对帕唑帕尼耐药的腺泡肉瘤 。
耐药的另一机制是表观遗传学改变，ｍｉＲＮＡ 是一种小型非编码ＲＮＡ，在多种肿瘤可发挥原癌基因或抑癌基因作用。谢团队发现 ｍｉＲ-３４ｂ／ｃ高度甲基化可作为 腺泡肉瘤的预后生物标志物。
耐药 还可能与肿瘤干细胞相关，其具有多能性，能自我更新、参与肿瘤发生、转移、产生耐药性的各过程。
Goldberg团队研究显示，自体瘤苗表达ＧＭ-ＣＳＦ的肿瘤细胞瘤苗，可成为腺泡肉瘤靶向药耐药后的治疗选择。
腺泡肉瘤的靶向药治疗后，联合免疫检查点抑制剂PD1治疗也是一个出路。Conley团队提出并正试验PD1单抗和CTLA-4单抗，双单抗联合治疗腺泡肉瘤。
双单抗免疫疗法，正在美欧兴起，药物可及性强，极具实战意义，细节详见下篇文章翻译和介绍。