提高PD1有效率 全靠增敏剂 增敏剂研发最新进展
免疫针PD1，价格昂贵，有效率却不高，但是它一旦起效，效果长久，因为它治肿瘤，往病根上治：
部分解除肿瘤细胞对人体免疫系统的屏蔽催眠作用，一定程度恢复患者的特异性免疫功能，唤醒免疫系统来识别和扑杀肿瘤细胞。
正因为与化疗和靶向药的维持性质不同，PD1一旦起效，有望长期控制病情，甚至有幸临床治愈，抗癌者都渴望。
如何提高PD1的有效率？如何把PD1在癌症患者身上从无效变有效？这称为PD1的增敏。
PD1增敏剂的研发试验，全球数千个之多。各种联用试验，的确能提高PD1单抗的有效率，比如，放疗增敏、化疗增敏、伽玛刀氩氦刀增敏、抗血管靶向药增敏（乐伐替尼、阿昔替尼等）、单抗增敏（如伊匹木单抗）、溶瘤病毒增敏，改良白介素增敏、以及肿瘤疫苗增敏等等。
抗癌免疫针PD1有效率太低怎么办 一文全说透
今天介绍前沿最新动态，两款增敏剂的研发最新进展：
01 个性化肿瘤疫苗mRNA-417进入2期临床试验 增敏PD1效果颇佳
近日，Moderna公司宣布，肿瘤疫苗mRNA-4157将进入2期临床试验。
新抗原neoantigen肿瘤疫苗，是免疫叠加疗法中最具治疗肿瘤潜力的疗法，其原理，是通过对肿瘤细胞进行基因测序，寻找因肿瘤细胞发生基因突变而特异性表达的新抗原，随后构建相应的肿瘤疫苗，输回体内激活免疫细胞，并杀灭带有上述抗原的肿瘤细胞。
很明显，它具有个性化的特征，因而与PD1单抗，还有白介素2，一起叠加，治好了Judy的晚期乳腺癌，以及很多被医院宣布放弃，回家等死的晚期癌症患者。
mRNA-4157是一种基于mRNA的新抗原肿瘤疫苗，编码了20种不同的新抗原。mRNA进入细胞后可翻译产生新抗原蛋白，这些新抗原可增强B细胞、T细胞的免疫应答，从而达到治疗肿瘤的效果。
该公司还将继续与默沙东公司合作，将mRNA-4157与默沙东的PD1的K药联用，增敏免疫效果，用于辅助治疗手术后 仍具有高复发风险的黑色素瘤患者。
个体化癌症疫苗生产流程
既然宣布正式进入2期临床，那1期试验效果如何？
2019年5月，Moderna公司公布了mRNA-4157用于治疗实体瘤患者的1期临床试验数据，mRNA-4157单用，以及与PD1的K药联用，安全性和耐受性均良好：
20名接受mRNA-4157与Keytruda联用治疗的转移性实体瘤患者中，5人PR，1人CR。
作为辅助疗法，患者手术切除原发肿瘤之后，mRNA-4157单用，预防复发。
13名接受mRNA-4157单药治疗的患者中，11人尚未复发，无瘤状态最长时间已达72周。
除了mRNA-4157肿瘤疫苗增敏PD1单抗，该公司还有另一款肿瘤疫苗mRNA-5671，正在1期临床试验，是一款靶向KRAS蛋白的肿瘤疫苗。
携带KRAS基因突变的肿瘤很常见，非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌以及恶性肉瘤中，将迎来针对突变蛋白靶点的新免疫疗法。
02 改良版白介素2 增敏PD1效果到底如何 临床结果一惊一乍
人体免疫系统中的T细胞系一受刺激，就产生白介素IL-2，比如脾脏、淋巴结和扁桃腺等。
白介素2，是免疫系统中的细胞生长因子，可调控白细胞活性，促进相关细胞增殖，参与抗体反应、造血、监视肿瘤。
单纯的白介素2，抗病毒作用是明确的，可验证的，但抗肿瘤的作用是双向的，正负两方面。
在临床上，单纯用大剂量白介素2来对抗肿瘤的，逐渐被淘汰了。原因有三：
一是毒副作用，尤其是毛细血管渗漏综合症CLS。
二是反作用：不但增殖好的T细胞，也增殖免疫抑制性Treg，免疫抑制性Treg大量增殖，不踩油门反而踩刹车，还抗个什么肿瘤，帮着肿瘤抑制免疫系统。
白介素，在肿瘤的免疫治疗中，角色特殊，细胞免疫疗法，CAR-T疗法、TCR-T疗法以及新抗原疗法等，都打过它的主意。PD1疗法也不例外。
改良的白介素2，增敏PD1，华哥数年前就写文章，预测它很有前景。
PD1的O药公司BMS，与改良白介素PEG-IL2公司Nektar，曾经强强联合，就长效白介素2疗法NKTR214，达成高达36亿美元的交易。
2019年8月初，美国FDA授予NKTR214联合PD1的O药，用于黑色素瘤的突破性疗法资格。
回想起两家的联合试验，一惊一乍：
2017年早期数据：
36例黑色素瘤/肾癌/肺癌患者，使用改良版白介素2，即NKTR-214，联合PD1的Opdivo治疗
72%的患者肿瘤缩小，其中黑色素瘤的ORR(肿瘤缩小30%以上）达到64%。
惊艳的数据，引发全世界的关注和期待。不料：
2018年ASCO大会上，公布的扩大患者规模后的数据显示：
NKTR-214+Opdivo针对黑色素瘤/肾癌/尿路上皮癌的有效率分别是50%/46%/60%，相比2017有所下滑。
为何改良白介素2增敏PD1的临床试验，越试越差，临床数据前后不一致?
2019年7月，该公司最高管理层Robin说，对生产的全部22个批次的NKTR-214样品进行了分析，发现有两个批次不合格：2号批次和5号批次，但是在当时旧的质控标准下这两个批次的样品也被放行了。
研究小组注意到，在试验期间，起始使用这两个问题批次样品的患者，较其他批次患者具有较低的反应率。
研发负责人Stephen Doberstein在电话会议上表示，对起始使用2号和5号批次的黑色素瘤患者，ORR为36％、CR为27％，而使用其他批次的ORR和CR分别为75％和44％。
如此重要的试验，竟然产品有质量问题。
解释说，在于有一批存在质量瑕疵的中间体，被用于生产2号和5号批次，但没有被用于其他批次。根据新的质控方法，这两个批次的质量问题得以被发现。
制作改良版白介素，原材料、中间体和最终产品，必须严格把关质量，为加快推进早日上市，将其早期锁定的18项临床研究缩减至聚焦在5~6项关键注册研究。
美国FDA了解和审查药药品质量问题影响第二次临床试验结果事件后，仍然在8月授予NKTR-214一线治疗黑色素瘤的突破性疗法资格。
因为从这些黑素瘤的免疫疗法数据上对比，NKTR214+Opdivo，比单用PD1，达到更高的CR率（一线Melanoma中：34%对21%）
在临床研究中，该组合的安全性优于Opdivo+Yervoy双单抗组合，改良白介素联合PD1的12个月试验期内，因治疗相关不良事件而导致的患者停药约10％，而Opdivo+ Yervoy组合，这一数字约为40％。
白介素2是最早的免疫治疗药物，阿地白介素Aldesleukin在1992年获得FDA批准，此后20多年的应用中，其生物学作用已经得到充分证实。但药物半衰期很短，只有几分钟，临床上剂量很高，带来较大的副作用，限制了应用。
改良白介素2，NKTR-214，在正常的白介素2分子上，加上了6个聚乙二醇（简称PEG）修饰，形成了没有活性的药物。
进入人体后这6个PEG修饰会逐渐脱落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式，半衰期延长到10个小时。
此外NKTR-214与IL2受体的alpha链（也叫CD25）和beta链（也叫CD122）结合能力都下降，但与CD25结合力下降更多，所以激活CD122的选择性更强，更容易激活CD8而不是Treg细胞，这是它与PD1联用的基础。
正因为白介素2改良后，能增敏PD1，除了NKTR+214，全球处在竞争中：
2019年7月31日，加拿大Medicenna Therapeutics公司宣布其Superkines平台筛选到理想的新型工程化IL-2分子MDNA109，可有效地将IL-2Rβ（CD122）的结合率提高200倍，从而大大提高其激活和增殖抗癌所需的免疫细胞的能力。
2019年8月9日，初创公司Neoleukin作价4000万美金完成与Aquinox的合并，Neoleukin管线核心产品为人工合成的IL-2/15激动剂 NL-201，而该项目今年1月首次发表于Nature。
还有ALKS公司的ALKS 4230，也是改良的白介素2疗法，目前在临床1期。
NKTR-214用到的PEG技术，据说是第三代可降解PEG技术，区分于第一代的PEG随机修饰和第二代的PEG定点修饰，技术难度较高，全球也没几家掌握该技术。
Nektar是一家以PEG修饰技术见长的老牌公司，被PD1的O药公司BMS看中并交易，联手制作改良白介素2，增敏PD1疗效，很有市场前景。