干细胞四大功能：（四）抗凋亡

众所周知，人类的寿命是存在极限的！我们可以尽可能地延缓衰老，延长寿命，但并不能做到青春永驻，长生不老。

“物竞天择，适者生存”，达尔文的“进化理论”（Evolutionary Theory），在“衰老”领域，同样适用：人之所以会衰老（Ageing），是因为人类基因中设定了我们衰老的程序——凋亡（Apoptosis），等待一个时机到达，细胞会启动这个程序来主动毁灭，淘汰自己。

凋亡是衰老的结果，而衰老是细胞已经丧失了进一步的分裂、再生能力，即将成为身体的负担。因此，干细胞抗凋亡的作用，不仅仅可以维持自己的“永生”能力，拥有更多的机会以“种子细胞”的身份补充老化、死亡的细胞，更能够通过旁分泌效应，分泌因子阻止成熟的功能细胞过早、过快地启动衰老的程序。

那么，我们体内终末分化的成熟细胞，为什么只具有有限的分裂能力？为什么会启动凋亡？而不能像干细胞那样，拥有无限的自我复制、更新能力呢？

这要从人类寿命的秘密——端粒（Telomere）说起。

1、“海夫利克极限——端粒”

2009年诺贝尔生理学或医学奖获得者，伊丽莎白·布莱克曾经说过，生命就是“活在刀刃上”。早在1984年，她就发现了人类染色体（DNA）的一些小部分“冗余”——端粒。

△  伊丽莎白·布莱克 2009年诺贝尔生理学或医学得主

端粒的存在，是为了保护染色体（DNA）的遗传信息，常常出现在染色体（DNA）末端的一段重复双链片段。细胞正常复制分裂的时候，这个重复片段就会被剪切掉一小段，达到牺牲自己来保护染色体（DNA）的目的（如下图所示）。

△ 衰老的过程与端粒缩短有关

端粒就像是鞋带的塑料帽保护鞋带一样，维持着染色体的稳定。理论上，如果端粒足够长，就可以永生保护染色体不会缩短，“长生不老”就能成为可能。但是，正常人的端粒长度大约在8000-10000bp（碱基）范围内，每分裂一次大约会丢失50-100bp，最终端粒就会“消耗殆尽”。

△ 细胞每次复制后，端粒都会缩短

而没有了端粒的保护，染色体就像失去塑料帽的鞋带一样，会散掉，细胞也会启动凋亡程序。可以说，端粒像“生命时钟”一样，记录着生命的长度。因为一个细胞平均可以分裂50次左右，细胞每次分裂的周期大约为2.4年，美国科学家海夫利克根据这个数字，推断人类的极限寿命为120岁（50*2.4=120），这就是“海夫利克极限”（Hefliker limit）。

维持端粒长度就可以突破“海夫利克极限”，实现理论上的“长生不老”。

2、干细胞抗自身凋亡——端粒酶

在人体内，某些细胞类型能够在一定程度上，突破“海夫利克限制”，抗凋亡实现“永生”，比如干细胞，比如造血细胞。这是因为在这些细胞中，发现了具有活性的，特殊的逆转录酶，端粒酶（Telomerase）。但在其他终末分化的成熟细胞中，端粒酶的活性却被抑制。

在细胞每次复制后，端粒酶可以不断添加端粒的丢失部分，保持端粒稳定、基因完整性、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力。端粒酶在维持端粒长度的时候，内部也同时有一个制动系统，以确保正确的端粒DNA重复序列的合成。

如下图所示，这种内在制动是指，端粒酶合成端粒依靠的RNA模板末端含有“GGTTAG”序列（终止密码子），可以停止DNA合成。当端粒酶重新开始下一次DNA合成时，该暂停信号仍然有效并限制了DNA的合成[1]。端粒酶的存在，能够修补DNA复制的缺陷，让端粒不会因为细胞分裂而损耗，使得细胞分裂的次数增加，凋亡延后。

端粒酶是干细胞拥有“永生”能力的重要一环，端粒酶使得干细胞能够抗自身凋亡，能够更好地作为“种子细胞”，服务其他成熟功能细胞，及时代替、更新衰老的细胞，延缓整个机体走向衰老的过程。

那么，干细胞突破自身的“海夫利克极限”，就代表了干细胞抗凋亡的全部作用吗？

还不够，因为“海夫利克极限”是建立在正常的程序性端粒缩短上，而事实上，端粒还会遭受环境污染、不良生活习惯、精神压力以及疾病等内稳态失衡因素引起的随机性端粒缩短，加速人类衰老。

虽然人体内终末分化的成熟细胞并不具有活性端粒酶，不能改变它们的程序性端粒缩短问题，但是干细胞却能够影响其随机性端粒缩短的问题，抑制成熟细胞的凋亡，从而维持成熟细胞的端粒长度，达到延缓衰老的目的。

3、干细胞抗其它细胞凋亡——旁分泌

虽然，在医学上，衰老是没有具体指标的。但是我们会有关于衰老的具体感悟：一个是皮肤，一个是状态。

皮肤光滑、紧致、细腻，少细纹、少色素，自然被称赞年轻。或者，你比以前更有力气了，爬楼不喘气，你比以前更不想睡觉了，也会被称赞为年轻。现在，我们知道了，这些感悟的本身是源于，我们的细胞端粒更稳定了，细胞分裂的次数更多了，新陈代谢更旺盛了等。

而干细胞除了具有端粒酶，维持无限的自我复制、多潜能分化能力外，还具有强大的旁分泌效应，能够分泌一些生长因子，如VEGF、EGF、FGF、TGF-b、HGF、IGF、PDGF、抗纤维化的因子等；分泌一些白介素，如IL-6、IL-12、IL-14，和白血病抑制因子（LIF）、粒细胞集落刺激因子（C-CSF）等造血功能必需的细胞因子等；分泌一些趋化因子，如SDF、MIP、MCP-1等。通过促进血管再生与血管稳定，提升皮肤成纤维细胞的弹性，促进神经系统微环境的稳定，免疫调节等，多因素、全方位地维护细胞生存内稳态的平衡。

另一方面，干细胞还能够分泌一些抑制凋亡因子，比如VEGF165、FGF-2、HGF等，参与抗凋亡的过程：比如通过上调Bcl-2基因（抗凋亡基因）表达，抑制“线粒体途径”端粒变短导致凋亡过程[2]；比如通过抑制Fas、FasL基因（凋亡基因）表达，减少凋亡的发生；比如通过激活PI3K/Akt通路，抑制了缺血性细胞p53介导的端粒变短凋亡过程[3]。

△ 细胞外基质蛋白层粘连蛋白通过αvβ3/ CD61整合素增强间充质干细胞（MSC）旁分泌功能，以减少心肌细胞凋亡

因此，干细胞强大的旁分泌效应，从2个方面入手，在维护细胞生存内稳态平衡的基础上，进一步通过各路凋亡信号通路，减少恶劣的随机因素对端粒可能造成的端粒变短问题。

综上，干细胞作为直接参与者，或者辅助者，能够解除自身的端粒变短问题，同时通过旁分泌效应调节激素紊乱、过量自由基产生等内在信号级联反应，解除其他细胞的端粒变短问题，从而在内部控制机体衰老过程，全面改善新陈代谢，保持身体健康。

4、干细胞开启抗衰新时代

你可能会惊叹明星们的“冻颜”能力，而在这背后，更多的是新时代医疗技术——干细胞的功劳。

人的衰老，皱纹的出现，根本原因是细胞的衰老和减少，皮肤由于衰老而无法及时更新细胞，细胞不能合成足够的胶原蛋白、弹性纤维和透明质酸，就会慢慢衰老，出现皱纹、斑点等肌肤问题。

而干细胞具有的抗细胞凋亡、旁分泌的功能，通分化不同类型的组织细胞，替换原本受损的细胞、坏死细胞，对皮肤的损伤进行修复，此外，干细胞分泌的细胞因子和生长因子能够调节炎性反应，增强皮肤细胞的修复，促进损伤的皮肤愈合，可以在根本上达到美肤、靓颜的功效。

当然，抗衰老也不仅停留在“皮肤护理”阶段，精准的抗衰老必须是在干细胞技术对越来越多的疾病或亚健康状态能够解决的基础上的抗衰老。

通过静脉注射向身体输送健康活力的干细胞，使干细胞能够准确定植于细胞衰老部位，修复受损组织，还可通过分泌的细胞因子，调节免疫系统，从根本上恢复人体细胞活力，让人体保持更年轻活力的生命状态。

比如，干细胞可以促进脱发人群的毛囊再生，长出更茂密的头发；可以治疗和预防卵巢早衰，恢复女性年轻魅力；可以改善大脑功能，让人变得更“灵光”记忆力更好；可以解决男性那点事儿，让男人“重振雄风”；还可以改善各种因衰老引发的相关疾病等等。

干细胞，是唯一能够产生新细胞的细胞，它的强大功能正在改变我们的生活，而未来，它还将带给我们更多可能。