BRAF突变的患者福利时间！
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
BRAF基因在所有人体肿瘤中突变率大约为8%，但是不同肿瘤之间的差别也很大。多见于毛细胞白血病（100%）、黑色素瘤（50%）、甲状腺乳头状癌（45%）、结直肠癌(约10%)和非小细胞肺癌(约10%)等瘤种。目前发现的BRAF突变超过40种，其中80%以上的突变形式为V600E突变。
BRAF基因是1988年由Ikawa等首先在人类尤文氏肉瘤中发现并克隆确认的，该基因位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF，BRAF与CRAF和ARAF具有较高的同源性，在恶性肿瘤形成、发展过程中发挥重要作用。
BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK活化的细胞外信号调节激酶，在MAPK/ERK信号通路中起着关键作用。BRAF基因突变主要位于CR3激酶结构域的第11外显子及第15外显子，其中BRAF最常见突变形式为第15外显子的第1,799位核苷酸上T突变为A，导致其编码的缬氨酸变为谷氨酸，即BRAF V600E突变。这一突变可使BRAF蛋白持续激活，提高BRAF活性约500倍，激活后的BRAF成为能够不依赖于上游RAS激酶的单体，导致ERK持续激活。持续激活的ERK蛋白不断进入到细胞核内部，不断地激活下游的各种蛋白，启动下游的各种基因的转录，导致了细胞的无限增殖和分裂。
靶向BRAF的药物按照分子量、作用方式、给药方式的不同，可以分为大分子靶向药物和小分子靶向药物。小分子化合物可以通过与ATP竞争突变BRAF上的激酶活性位点，从而抑制突变BRAF的激酶活性。威罗菲尼和达拉菲尼都是小分子BRAF靶向药物。小分子靶向药物用过一段时间后易产生耐药问题。可能与上游通路中NRAS的突变活化，同基因家族基因CRAF的过表达，BRAF V600E蛋白的过表达，下游通路中MEK或者ERK基因突变活化或过表达，其他信号通路的影响(PI3K通路的突变活化)。
按照作用靶点的不同，BRAF抑制剂又可以分为多靶点激酶抑制剂和BRAF V600E（单靶点）抑制剂两类。
多靶点激酶抑制剂：对包括BRAF在内的多种激酶均有抑制作用，这类抑制剂具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，适应症较广，例如索拉非尼(Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib) 、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等。
BRAF V600E（单靶点）抑制剂：对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，这类抑制剂目前主要获批用于治疗黑色素瘤，如维罗菲尼(Vemurafenib，维莫非尼)、达拉菲尼(Dabrafenib)、PLX-8394和Encorafenib等
01 “RX208”是一种新颖的、高活性的BRAF V600E突变选择性抑制剂，能有效地阻断BRAF V600E突变细胞中RAF /MEK/ERK信号通路，从而抑制BRAF V600E突变肿瘤的生长。临床上拟用于治疗BRAF V600E突变、不可手术切除或转移性的恶性晚期实体瘤。该药物已获得国家食品药品监督管理总局批准进行临床研究（批件号：2018L02616），试验药物属于1类抗肿瘤新药。
02“RX208在晚期恶性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的I期临床研究”已通过医院伦理委员会审查，符合临床试验伦理标准，目前正在该院肿瘤科开展临床试验。
03 适应症人群
本研究计划招募约60例具有BRAF V600E突变的晚期恶性实体瘤患者。
04 参加本项研究的主要条件
1）. 自愿入组并签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划；2）. 组织学或细胞学确诊的晚期恶性实体肿瘤，经标准治疗失败，无标准治疗方案或现阶段不适用标准治疗；3）. 年龄≥18岁，性别不限；4）. 肿瘤BRAF V600E突变检测为阳性；5）. 根据RECIST1.1版实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处影像学（CT、MRI）可测量病灶（剂量递增有可评估病灶即可），要求最长径≥10 mm（若为淋巴结，则要求短轴≥15 mm）（脑转移病灶不作为唯一可测量病灶）；6）. 预期生存期大于3个月；7）. ECOG体力状态评分为0或1；8）. 患者在筛选时满足实验室检查要求。9）. 正在哺乳期或妊娠期的女性禁止参加。
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