线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作
一、疾病概述
线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes，MELAS)是最常见的线粒体病之一。该病具有母系遗传、多系统受累的特点[1]。80%的MELAS是由位于线粒体基因MT - TL1上m. 3243A>G所致，至今已发现有约46种线粒体基因突变与MELAS的发生有关[2,3]。MELAS在英国人群中的发病率为12. 48/100 000，日本人群的发病率为0. 18/100 000[4.5]。目前，国内尚无MELAS发病率的报道。
二、临床特征
主要表现为青少年卒中样发作，发作年龄多在40岁之前。以突发的头痛，呕吐，癫痫，偏瘫，皮质盲偏盲为主诉，常伴有听力损害，身材矮小，周围神经损害等表现。实验室检查可以发现脑脊液乳酸或静息血乳酸升高。头颅MRI扫描可见非血管分布的急性局灶病变，以颞顶枕叶受累多见，TIWI等或低信号，T2WI及FLAIR高信号。急性期MRS可见乳酸峰。肌肉活检发现破碎红，／蓝纤维或细胞色素氢化酶活性异常[4，6，7]。
三、诊断
根据母系遗传家族史、典型临床表现、肌肉活检提示线粒体功能损害及基因检测结果可以明确诊断。2012年，日本学者提出MELAS诊断标准包括两部分：第一部分为临床特征（共5条）：头痛伴呕吐、癫痫、偏瘫、皮质盲或偏盲，头颅影像学中可见急性局部病灶。第二部分为线粒体受损的证据（共3条）：脑脊液乳酸或静息血乳酸升高，或者有线粒体相关的酶活性降低，肌肉活检提示线粒体病，明确的MELAS致病基因突变。至少满足以上标准的4条（每一部分2条）时为确诊[4]。
四、鉴别诊断
1．病毒性脑炎
非流行性病毒性脑炎中以单纯疱疹病毒较为常见，常有前驱感染、发热、意识障碍、伴或不伴抽搐及脑电图异常，头颅MRI扫描常见额颞叶的炎症性异常信号，脑脊液检查中可发现病毒抗体阳性。但患者不会出现发育异常和多系统累及，无家族史，肌肉病理及基因检测均正常。病毒性脑炎通常为单向
病，而MELAS为反复发作性疾病。
2．脑血管炎
又称中枢神经系统血管炎，病因尚未明确，普遍认为是一种自身免疫反应导致的血管性疾病。临床表现多样，可急性或慢性，相对特征性的主要表现是：头痛伴多灶性神经功能缺损和（或）弥漫性脑功能损害。CTA、MRA、DSA检查有助于发现血管改变，可呈串珠样或葫芦样改变。抗核抗体谱有助于发现继发性血管炎的病因，脑脊液特定微生物染色和培养有助于发现感染性血管炎。病理诊断是金标准。
3．青年脑梗死
发病年龄为14～44岁，占所有脑梗死的11. 4%～33. 5%，常见的危险因素包括动脉疾病、心源性疾病及血液系统疾病，临床症状以神经功能缺失常见。影像学上虽与线粒体病较为相似，但线粒体病的病灶往往不符合血管分布。
五、治疗
MELAS的治疗包括非基因治疗和基因治疗。非基因治疗的方法有：①针时提高呼吸链功能。例如．补充肉碱、辅酶oio、维生素Bi（硫胺素）、琥珀酸、叶酸、艾地苯醌等；②改善内皮细胞功能及微循环，如精氨酸；③去除的有害代谢产物，如乳酸；④对症治疗，如控制癫痫发作，纠正内分泌失调和治疗
糖尿病；⑤手术，如校正眼睑下垂或人工耳蜗植入改善听力损失，心脏移植治疗心肌病等[8-13]。
基因治疗是针对病因的有效治疗方法，包括：①PGC -1a，PGC - lp和PRC增强线粒体生物合成；②复合物mdivi -1可以增强线粒体的融合与分裂；③调节钙稳态的异常；④细胞质转移或利用有效的极体，去除突变的线粒体基因，避免后代再次出现同类疾病。但由于目前均为实验室结果，尚无明确的临床实验证实，用于临床尚有待时日[7,12]。
六、典型病例
男，19岁，上海人。因“头痛，头晕，视物不清伴发作性肢体抽搐9天”入院。患者9天前，上午8：00无明显诱因出现视物不清，自述不能看到左侧物体，14：00出现头晕、行走不稳，无视物旋转，下午16：00出现头痛，右侧颞部、枕部持续性胀痛，伴呕吐，呕吐物为胃内容物，无呕血，17：00出现头颈部偏向左侧抽搐，伴左侧上下肢抽搐，进而出现四肢抽搐，伴意识不清、双眼向上凝枧，持续时间约1 min。期间，无口吐白沫，无唇舌咬伤。至23：00左右类似发作共4～5次。病程中无发热，无肢体麻木，无耳呜耳聋，无呛咳。出生史无殊。母亲身材矮小，双耳听力下降。体格检查：T：37℃，P：98次／分，R：20次／分，BP：120/80 mmHg，身高165 cm，体重45蚝，神清，身材矮小，检查合作。双眼左侧偏盲，四肢肌张力可，肌力5级，腱反射存在，病理反射未引出。实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质、血糖等均正常范围内。空腹血乳酸3. 21 mmol/L。脑电图检查：不正常脑电图，两侧半球可见中一大量高幅o波，尖慢波，呈周期性发放，右侧明显。肌电图检查：肌源性损害，合并周围神经损害，脱髓鞘为主。头颅MRI 扫描：右侧颞顶叶见Tl低信号，T2高信号，水抑制反转回波(FLAIR)高信号，选定病灶区域磁共振波谱(MRS)乳酸峰升高（见图1、图2）。肌肉病理HE染色和改良Gomori三色染色(MGT)可见破碎红／蓝纤维，细胞色素氧化酶染色可见部分纤维活性降低。基因检测发现患者及其母亲均携带m. 3243A>G线粒体基因突变（见图3）。结合患者临床、影像、病理及基因检测结果确诊为线粒体脑肌病伴乳酸血症和脑卒中样发作。
治疗及转归：确诊后我们予以患者静脉应用精氨酸、左卡尼汀、口服辅酶、左乙拉西坦、奥卡西平等治疗，患者症状逐渐稳定好转，癫痫控制，视野基奉恢复，予以出院。