沙利度胺/来那度胺/泊马度胺--兼具免疫调节与抗血管生成的抗癌药

沙利度胺（thalidomide)俗称反应停，上市于上世纪50年代的德国，因为臭名召著的海豹肢体畸形而曾经淡出江湖。来那度胺（lenalidomide)是沙利度胺的4-氨基-戊二酰基衍生物，是第二代免疫调节剂。

泊马度胺(pomalidomide)是继沙利度胺和来那度胺后的第三个度胺类药物，是一种免疫调节剂，具有抗肿瘤活性，由美国塞尔基因公司研发，并于2013 年2 月首次在美国获准上市。这三个药物的用量从高到低依次为沙利度胺每日的剂量100mg-200mg，来那度胺25mg每天，而泊马度胺是4mg每天，三药中泊马度胺具有更小的剂量，更强的作用，同时具有更小的副反应。来那度胺作为骨髓瘤用药，2019年的全球销售额超过100亿美金，位居全球最畅销药物前三甲，被称为“新三大神奇药物”之一。随着对度胺类药物的研究的不断深入，这三药的的适用也在不断扩大，已经成为泛癌肿的抗肿瘤药物了。今天我们就来聊一聊来沙利度胺/那度胺/泊马度胺在实体瘤的应用 。

首先来我们认识下度胺类药物的作用机制

目前认为，度胺类药物具有三大作用

• 免疫调节作用：抑制前炎症肿瘤坏死因子，降低IL-6的表达，并能阻断PI3K-Akt途径的激活，增强NK细胞倡导的抗体依赖细胞倡导的细胞毒性作用（ADCC）

• 抗血管生成作用：能抑制血管生成因子（VEGF)的表达 ，从而抑制血管生成

• 抑制单核细胞向M2型巨噬细胞分化及相关细胞因子的分泌

动物试验表明，来那度胺联合化疗能使移植瘤小鼠肿瘤组织的血管正常化，改善低氧环境，增强化疗的作用。联合治疗显著的降低了肿瘤组织中的血管密度，降低了KI-67的增殖指数，但单独使用来那度胺并未显示出抗肿瘤作用。

一项评价来那度胺联合西妥昔单抗在结直肠癌和头颈肿瘤中抗体依赖性细胞毒作用（ADCC)的临床研究，入组了22位病人（其中结直肠癌19人，头颈癌3人），西妥昔单500mg/m2，来那度胺（15mg，20mg，25mg三个剂量组），连续服用21天，休息7天。1/22达到了PR，8/22达到了SD状态，持续时间超过12周。ADCC效应在高剂量组中作用最大，不良反应可耐受 。

国内有一项小样本的的研究，来那度胺联合贝伐珠单抗注射液治疗晚期结直肠癌。入组了29例晚期结直肠癌患者，均予以5 mg·kg~(-1)贝伐珠单抗，每2周1次,静脉输注+来那度胺每次25mg·d~(-1),qd,口服，第1~21天.所有患者每个周期均为28d，均治疗至疾病进展.评价所有患者的临床疗效和药物不良反应的发生情况。结果：29例患者的客观缓解率为37.93%(11例/29例)，疾病控制率为93.10%(27例/29例)，平均用药疗程为6.25个周期，中位无进展生存时间为7.68个月。药物不良反应主要有血液系统损害，肾功能损伤和胃肠道反应为主。结论来那度胺胶囊联合贝伐珠单抗注射液治疗晚期结直肠癌的临床疗效较好，且患者均可耐受相关的药物不良反应。该项研究虽然没有对照组，但对比贝伐的历史数据，联合治疗显示出了治疗价值。

一项小样本的阿帕替尼联合来那度胺对比阿帕替尼单药治疗原发性肝癌的临床研究，入组了112例病例，联合组58例，对照组54例。两组的临床疗效如下 ：联合组CR18例，PR24例，ORR率为72.4%，疾病控制率为89.7%；对照组CR7例，PR14例，ORR率为38.9%，疾病控制率为79.6%。临床研究表明联合服用来那度胺和阿帕替尼的晚期原发性肝癌患者较单独服用阿帕替尼患者的生活质量好，具有应用前景。

目前在clinicaltrials.gov上注册的来那度胺联合治疗用于实体瘤的临床研究有数百项之多。相信来那度胺，泊马度胺在实体瘤中的应用会越来越广。