文章来源:《介入放射学杂志》,2020,29:1126-1130
作者：魏庭丰，何仕诚，朱海东，方 文，杜瑞杰，彭 博，刘琳琳，郭金和，邓 钢，朱光宇，滕皋军
原发性肝癌（HCC）是全球第6位常见恶性肿瘤及第4位肿瘤致死病因［1］，在我国则为第4位常见恶性肿瘤和第2位肿瘤致死病因［2］。近年来我国每年新诊断为原发性肝癌约有40万例，多数确诊时已失去手术机会，手术切除率仅为20%至25%，5年复发率也高达70%。肝癌介入治疗以其微创、高效、不良反应小、可重复性好的特点，逐渐成为肝癌的重要治疗选择［3］，尤其是TACE已成为HCC重要的非手术治疗方法［4- 5］，重复多次TACE可显著提高肿瘤缓解率和延长总生存期［6］。每次TACE可导致一过性肝功能损伤，是影响HCC患者预后的主要因素之一［7］，肝功能受损恢复与时间有关，故TACE间隔长短有可能影响下一次TACE术后肝功能损伤程度。相关指南［5， 8-12］建议TACE重复治疗间隔应依据前一次TACE的疗效而定，可间隔1～3个月甚至更长。但TACE治疗间隔时间长短对术后肝功能损伤程度是否有差异目前尚无定论。本研究收集2013年7月至2018年12月在我院首诊且行2次以上TACE治疗HCC 90例，本研究回顾性分析了第1、2次TACE治疗间隔时间长短对肝功能影响程度是否存在差异。纳入HCC 90例，男72例，女18例，平均年龄（61.7±10.5）岁（31～79岁），其中HBV感染79例，HCV感染11例，首次TACE前肝功能Child-Pugh评分A级84例、B级6例，肝癌平均最大直径（6.20±3.75）（2.0～15.5） cm。根据2次TACE治疗间隔时间中位数分为两组：A组为短间隔组（2次TACE间隔＜61d）44例，B组为长间隔组（2次TACE间隔≥61 d）46例。1.2.1 研究设计 本研究为单中心回顾性队列研究。纳入标准：①病理或临床诊断为HCC且CNLC分期为Ⅰb～Ⅱb期；②年龄18～80岁；③第1、2次TACE均在我科完成，且术前术后定期复查肝功能资料完整；④肝功能Child-Pugh分级为A/B级，PS评分0～2分；⑤2次TACE术前及术后随访期间均未输注白蛋白。排除标准：①TACE前曾接受过外科切除、分子靶向、放疗、化疗及中医等肿瘤治疗；②合并肝动脉门静脉或肝静脉瘘；③合并其他恶性肿瘤；④合并肿瘤血管侵犯或/和肝外转移。1.2.2 TACE方法 采用Seldinger法经穿刺股动脉，置入5 F导管鞘和5 F导管，将导管头端选至肝总动脉或肝固有动脉后行DSA显示肿瘤部位和供血动脉，用微导管超选入肿瘤供血动脉，尽可能避开正常肝组织供血支。先经导管灌注雷替曲塞4 mg、洛铂40 mg，再用碘化油（山东东营，2017年8月前）或罂粟乙碘油（江苏恒瑞制药公司，2017年8月后）10 mL和吡柔比星30 mg混合乳剂注入肿瘤血管床内至瘤体内浓聚，最后用粒径560 μm～710 μm明胶海绵颗粒（浙江艾力康公司）栓塞肿瘤供血动脉较大分支至血流几乎停滞，DSA复查示肿瘤血管和肿瘤染色消失。根据瘤体直径决定超液化碘油用量（1 cm：1～1.5 mL），最大注入量≤20 mL。术后常规给予异甘草酸镁0.2 g保肝治疗6 d，术后6 d复查肝功能，并于第2次TACE前3 d内行CT增强复查。1.2.3 随访及评价方法 收集所有患者第1、2次TACE术前3 d内、术后6 d肝功能主要指标，包括血清白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、凝血酶原时间（PT）、腹水程度及肝性脑病分级；第2次TACE前肿瘤最大直径。肝功能评价采用Child-Pugh和ALBI（albumin-bilirubin）分级法［13］。ALBI分级法共有1、2、3三个等级，计算公式：值=（log10 TBIL×0.66）+［ALB×（-0.085）］，其中TBIL单位为μmol/L，ALB单位为g/L，分值≤-2.60为1级，-2.60＜分值≤-1.39为2级，分值＞-1.39为3级。同时结合ALT、AST评价肝功能损伤情况。使用SPSS 22.0软件包进行统计学分析，连续资料采用独立或配对样本t检验、重复测量的方差分析；等级资料采用χ2检验，Mann-WhitneyU检验或Wilcoxon符号秩检验和广义估计方程，P＜0.05为有统计学意义。原发性肝癌90例第1、2次TACE间隔平均为（62.1±16.1） d（35～93 d），中位数61 d，A组平均（48.2±7.0） d（35～60 d），B组平均（75.5±9.5） d（61～93 d）。首次TACE前两组基线比较差异无统计学意义（见表1）。第2次TACE前3 d内所有患者CT增强评估均无血管侵犯，肿瘤平均直径A组（5.38±2.78） cm（2.4～11.6 cm）、B组（4.54±2.14） cm（2.0～9.9 cm），两组比较差异无统计学意义（t=1.588，P=0.116）；两组分别与首次TACE前比较，差异均有显著统计学意义（A组t=5.921，P=0.001；B组t=5.234，P=0.001）。术前及2次TACE术后均无肝性脑病发生，PT均在正常值范围内。
所有病例2次TACE均获成功。首次TACE平均注入碘化油A组（8.99±5.06） mL（2.5～20.0 mL）、B组（8.28±4.40） mL（2.0～20.0 mL），两组比较差异无统计学意义（t=0.707，P＞0.05）。第2次TACE平均注入碘化油A组（5.98±3.00） mL（2.0～12.0 mL），B组（5.23±2.48） mL（2.0～10.0 mL），两组比较差异无统计学意义（t=1.289，P＞0.05）。分别比较第2次与第1次平均注入碘化油量，两组差异均有统计学意义（P＜0.05）。首次TACE术后6 d两组肝功能比较见表2。首次TACE术后6 d两组ALB、TBIL、ALT、AST、CP及ALBI分级与术前分别比较，差异均有统计学意义，但PT比较差异则无统计学意义；首次TACE术后6 d两组ALB、TBIL、ALT、AST、PT、CP及ALBI分级分别比较，差异均无统计学意义。首次TACE术后6 d 90例ALB平均下降4.4 g/L，TBIL、ALT及AST分别升高7.57 μmol/L、34.5 U/L及14.4 U/L。首次TACE术后6 d肝功能由CP-A级降为CP-B级的比例A组有31.8%，B组有28.3%，两组比较差异无统计学意义；首次TACE术后6 d肝功能由ALBI-1级降为2级的比例A组有36.4%，B组为32.6%，两组比较差异无统计学意义。
2次TACE前肝功能比较见表3。第2次TACE前A组ALB较首次TACE前平均下降1.8 g/L，差异有统计学意义（P=0.044），B组ALB较术前则差异无统计学意义；第2次TACE前两组TBIL、ALT、AST、PT及CP分别与首次TACE前比较，差异均无统计学意义。第2次TACE前A组ALB较B组平均低2.3 g/L，差异有统计学意义（P=0.046），两组TBIL、ALT、AST、PT及CP分别比较，差异无统计学意义。第2次TACE前两组CP-A级均无降级发生，ALBI-1级降为2级的比例A组有11.4%，B组则无降级发生，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。第2次TACE前后肝功能比较见表4。第2次TACE术后6 d两组ALB、TBIL、ALT、AST、CP评分及ALBI分别与第2次TACE前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），PT比较差异则无统计学意义；第2次TACE术后6 dA组ALB较B组平均低2.4 g/L，差异有统计学意义（P=0.033）；两组TBIL、ALT、AST、PT及CP分别比较，差异均无统计学意义。第2次TACE术后6 d肝功能由CP-A级降为CP-B级的比例A组有18.1%，B组有13.0%，两组比较差异无统计学意义；ALBI-1级降为2级的比例A组有25.0%，B组为19.6%，两组比较差异有统计学意义（P=0.001）。第2次TACE后两组肝功能降级比例分别与首次术后比较，差异均无统计学意义。
TACE的作用机制是利用肝癌的双血供系统，针对性地将高浓度的化疗药物集中于肿瘤细胞区域内，同时减少非肿瘤性肝组织的损伤及药物的全身副作用［14］。Lencioni等［15］对1980年至2013年有关碘化油TACE治疗HCC疗效与安全性的文献进行系统回顾，符合纳入标准的文献有101篇共10 108例，1年、2年、3年和5年生存率分别为70.3%，51.8%，40.4%和32.4%，提示TACE已成为不可手术切除HCC的一线治疗方案；TACE相关死亡率仅0.6%，首要原因是急性肝功能衰竭，最常见的不良反应是TACE术后肝转氨酶异常。张成佳等［7］报道HCC 118例首次TACE后1周内肝功能呈一过性损伤，1个月后多可恢复。本研究HCC90例首次TACE后6 d TBIL、ALT及AST较术前均有显著升高，ALB则显著下降平均为4.4 g/L，而A组44例TACE后48 d除ALB较术前下降1.8 g/L外，TBIL、ALT及AST均恢复正常，B组46例TACE后76 d ALB、TBIL、ALT及AST均已恢复正常，但第2次TACE前A组ALB较B组平均低2.3 g/L，表明了TACE后1周内肝功能呈一过性损伤，1个月后TBIL、ALT及AST能恢复正常，但短间隔组ALB未完全恢复。目前评估肝功能储备能力最常采用CP评分法，但其中带有两个主观性指标即腹水和肝性脑病，使得其准确性受到质疑［16］。2015年，Johnson等［13］提出ALBI分级法即血清白蛋白和胆红素比，回避了腹水和肝性脑病2个主观指标，经验证与CP评分法等效，且更客观、简便和精确。ALBI分为3个等级，等级越高提示肝功能及预后越差。ALBI分级法还可将CP-A级患者进一步分为2种不同的预后，预后更好的均为1级，预后较差的主要为2级和极少数3级，能够更好地揭示CP-A级患者的异质性，弥补了CP评分A级的区分度不足。2016年，Waked等［17］报道肝功能对TACE治疗HCC的生存期影响，按ALBI分级分为3组，结果显示ALBI-1级、2级和3级在生存期上表现出明显的差别，且在CP-A级中提示了明显的分离。Hiraoka等［18］报告重复TACE治疗BCLC-B期、肝功能CP-A级的HCC 212例，治疗间隔为3个月，主要评价TACE对肝功能影响，结果每次TACE后3个月肝功能由CP-A级降为CP-B级的比例约有9%～14%，ALBI-1级降为ALBI-2级的比例约有18%～21%，提示TACE可使部分患者肝功能变差。Yang等［19］报道以不同TACE间隔行两次TACE治疗不可切除HCC574例，第2次TACE前短间隔组较长间隔组ALB水平更低，ALBI评分2级和3级更多。本研究中2次术后6 d肝功能由CP-A级降为CP-B级的比例有13%～32%，ALBI-1级变为ALBI-2级的比例有19.6%-36%，也显示TACE术后6d内有部分患者肝功能可降级；第2次术前两组肝功能CP等级与首次术前一致，但ALBI等级1级降为2级的患者A组有11.4%，B组则无降级发生，两组比较差异有统计学意义；第2次TACE术后6 d肝功能由CP-A级降为CP-B级的比例A组有18.1%，B组有13.0%，两组比较差异无统计学意义，但A组ALB较B组平均低2.4 g/L，差异有统计学意义，ALBI-1级下降为2级的比例A组有25%，B组有19.6%，两组比较差异有统计学意义，均提示在3个月内（≤93 d），延长治疗间隔约4周有助于TACE后肝功能更好的恢复并可降低第2次TACE后肝功能降级的发生，且ALBI评分法能更精确反应TACE后肝功能储备的变化。第2次TACE术中两组碘化油用量较首次明显减少约3 mL/例，但第二次TACE后两组肝功能降级比例分别与首次术后比较，差异均无统计学意义，分析原因可能是首次TACE时肿瘤血供丰富，微导管超选择入供血动脉后，碘化油多进入瘤体内，尽管碘化油用量大，但进入瘤体周围肝组织内较少，相应地对肝功能损伤也较小，而第二次TACE时肿瘤多得到控制，血供相应减少，尽管碘化油用量显著减少了约3 mL/例，但进入瘤体周围肝组织内的碘化油可能与首次相当，故第2次TACE后肝功能降级比例与首次比较无统计学意义。
