继发于海绵状血管瘤的Holmes震颤一例

患者男，35岁。于2012年12月21日剧烈运动后出现左侧面部麻木，伴有头晕头痛、呕吐。神经系统阳性体征：吟诗样语言；左眼外展受限，存在水平眼震，左侧面部感觉较右侧减退，左侧鼻唇沟变浅，左眼睑稍有闭合不全；四肢肌力IV级，左侧共济较右侧差，右侧肢体感觉较左侧减退；右侧Babinski征、Chaddock征(+)。既往体健，否认高血压、糖尿病、帕金森病史。急诊查头颅CT示左侧桥脑出血，头颅MRI提示左侧小脑中脚海绵状血管瘤伴出血(图1A)，诊断为脑出血、海绵状血管瘤，收入神经外科。入院后考虑出血量不多(3-5ml)，暂予降颅压、控制血压、止血、营养神经等保守治疗。2013年1月5日患者出现头部不自主震颤，表现为静止性和意向性不规则震颤，频率3-4Hz，精神紧张和运动时加重，睡眠时消失。复查头颅MRI(图1B，1C)提示出血较前明显增加，行海绵状血管瘤切除术治疗原发病。术后患者头晕头痛消失，左侧面部麻木较前缓解，但头部持续不自主震颤明显，影响说话和进食。临床诊断为Holmes震颤(Holmes tremor，HT)，先后给予吡贝地尔缓释片、盐酸普拉克索片口服，震颤加重，并出现头晕呕吐等不良反应，予丙戊酸钠缓释片、氯硝西泮、苯海索片，震颤改善不明显，后加用多巴丝肼片(起始剂量125mg/次，3次/d)，头部震颤明显好转，且无不良反应，可自己进食，遂逐渐增加多巴丝肼片用量至250mg/次，3次/d。2013年6月随访，患者坚持服药，头部不自主震颤明显减轻，说话、站立活动时仍时有出现，可控制；头颅CT见图1D。后因联系方式更改，未能进一步随访。

讨论

HT是一种临床少见的综合征，以影响单侧近端肢体为主，表现为静止性、意向性或姿势性的低频不规则震颤(一般频率≤4.5Hz)，睡眠时消失，是由多种累及脑干、小脑、丘脑的病变引起的一种症状性震颤。HT发病率较低，国内有关HT的文献仅有2篇病例报告，PubMed有关HT的文献30余篇。临床医生对其发病机制认识不深，治疗方案也不统一。现报道1例继发于左侧小脑中脚海绵状血管瘤并出血且多巴丝肼片治疗有效的HT病例。

1904年Gordon Holmes描述了第1例HT，HT属于继发性锥体外系疾病，多为脑干、小脑及丘脑病变，其中丘脑是最常累及的部位。导致HT的病因有很多，包括卒中、肿瘤、脑血管畸形、感染、多发性硬化、创伤。Gajos等研究发现出血是HT最常见的病因。

HT主要有以下临床特征：(1)静止性和意向性震颤，有时会有不规则震颤，部分患者还表现为姿势性震颤，其震颤不像其他类型震颤那么有节奏；(2)低频，通常<4.5Hz；(3)主要累及单侧近端肢体；(4)发病的时间变异性较大，通常为原发病起病后4周至2年。本例患者因小脑中脚海绵状血管瘤破裂出血2周后出现头部震颤，无肢体震颤，震颤表现为类似帕金森病的静止性震颤和类似小脑病变的意向性震颤，低频3-4Hz，不规则。根据患者的病史、震颤表现、频率及出现时问，临床诊断为HT。

HT需与帕金森病震颤和小脑性震颤相鉴别。帕金森病震颤：患者脑出血后出现震颤，伴有锥体束损害体征，可能是血管性帕金森综合征，但血管性帕金森综合征震颤多不明显，主要表现为姿势步态异常、肌强直和少动，可以排除。小脑性震颤：患者出血部位位于小脑中脚，易累及小脑出现小脑性震颤，小脑性震颤主要表现为意向性震颤，也有部分患者表现为姿势性震颤，但不会出现静止性震颤，因此小脑性震颤不能解释患者的全部症状。

HT的发病机制尚未明确。理论上讲，单纯中脑红核损伤并不能引起类似HT的多种类型震颤并存的临床表现，这证明HT与多个神经网络损伤有关，学者们据此认为只有多巴胺黑质纹状体和小脑-丘脑系统共同损伤才会产生HT。随着现代功能性神经成像技术的发展，如单光子发射体层成像(SPECT)、弥散张量成像(DTI)，学者们也发现HT患者的黑质纹状体系统的神经化学递质存在异常。Seidel等报道1例HT患者的DTI显示其皮质脊髓束纤维减少，且在其小脑没有明显萎缩的情况下，小脑上脚、小脑中脚的纤维联系也明显减少，而SPECT则显示其患侧纹状体的多巴胺转运体的连接完全丢失。但Gajos等研究了10例HT患者的DaTSCANSPECT图像，肉眼观察其双侧壳核、尾状核对示踪剂的摄取，并未发现明显不对称，其定量计算结果也仅有轻微差异，因此，“黑质纹状体通路受损是引起HT的重要病因”这一推断还存在着广泛争论。另外，“HT相关症状为何在原发病起病后数周至数月内才出现”的原因在文献中也常被讨论。动物实验显示大脑损伤后，损伤的神经元可芽生侧支形成新的突触连接。学者们认为树突重塑和突触活动模式的改变可以导致病理神经通路活跃，这种现象如此反复形成，才导致HT在大脑损伤一段时间之后的延期出现。本例患者的病灶位于左侧小脑中脚，是锥体外系通路的必经环节，破坏涉及丘脑、小脑及脑干的环路，使协调功能紊乱而出现震颤。患者术前已有头部震颤，术后仍存在，且于第3、4天加重，可考虑以下原因：(1)病变原有的损伤；(2)手术可能带来的创伤；(3)术后水肿区或术区止血纱未降解吸收。

由于HT临床表现和病理生理的复杂性，且缺乏系统的对照研究，其药物治疗仍未取得满意疗效。对多数涉及多巴胺黑质纹状体系统的病例，可以尝试使用左旋多巴，如多巴丝肼片，或多巴胺受体激动剂，如吡贝地尔、普拉克索。Boelmans等认为左旋多巴是一线治疗方案，而Baysal等认为HT患者在考虑有创治疗前均应尝试多巴胺受体激动剂。也有用抗癫痫药物治疗HT的报道，如唑尼沙胺、左乙拉西坦、丙戊酸，其机制可能是抑制高频重复放电的神经元或阻断皮质-脑桥-小脑通路。治疗原发性震颤的药物也可能有效，如普萘洛尔。其他药物还有氯硝西泮、苯海索。手术治疗方面，除局部病灶切除外，深部刺激术(deep brain stimulation，DBS)是较常选用的手术方式，有大量病例报道DBS可成功抑制震颤。总的来说，对于HT的治疗，如果原发病为长期存在的病变，且震颤不影响患者的生活质量，严密观察是合适的治疗方案。患者未行药物试验性治疗之前，不建议使用各种有创性治疗。对于选择开颅手术还是内窥镜手术、放射治疗还是放射手术，都应根据患者的原发病和症状的严重程度而定。本例患者头部震颤已影响说话和进食，可先行药物试验性治疗。回顾文献，多数学者认为多巴胺能药物治疗可能对HT有效，本例患者经过多巴胺受体激动剂治疗后震颤加重，且出现不良反应；而对左旋多巴反应明显，且无不良反应。多巴丝肼片使用6个月后药效维持，这在一定程度上证实了HT的发生涉及多巴胺黑质纹状体系统。