LGI1抗体相关边缘叶脑炎5例临床分析
富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗体相关脑炎是一种较常见的边缘叶脑炎，临床以认知障碍、面臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizures，FBDS）、精神异常和癫痫发作、顽固性低钠血症为主要表现[1]。其中FBDS表现为同侧面部、手臂甚至下肢的短暂、快速（<3s）的肌张力障碍样收缩，此表现使LGI1相关脑炎不同于其他边缘叶脑炎[2，3]。现将山东大学齐鲁医院（青岛）确诊为LGI1抗体相关边缘叶脑炎的5例患者临床表现、实验室检查、长时程视频脑电图、颅脑MRI及治疗随访结果进行临床分析。
1 资料与方法
1.1一般资料
2017年7月至2018年5月山东大学齐鲁医院（青岛）确诊的LGI1抗体相关边缘叶脑炎5例，其中男性3例，女性2例，58~76岁，平均67.6岁。
1.2方法
回顾性分析5例LGI1抗体相关边缘叶脑炎患者的基本资料：①临床表现，包括首发症状，癫痫发作形式及有无FBDS发作；②实验室检查，包括有无低钠血症、脑脊液细胞学和蛋白情况，以及血清及脑脊液LGI1抗体；③长时程视频脑电图；④颅脑MRI，主要观察发病时有无颅脑结构性改变；⑤治疗随访结果，包括用药情况、药物疗效、随访过程中有无复发及是否有海马萎缩。并结合文献探讨该病在FBDS的本质、癫痫发作形式、颅脑影像学等方面的研究进展。本研究经山东大学齐鲁医院（青岛）伦理委员会批准，5例患者或其授权委托人均签署知情同意书。
2 结果
2.1 临床表现
临床以FBDS为首发症状的有3例；癫痫发作起病1例；记忆力减退起病1例。临床表现有FBDS的5例，癫痫发作3例，记忆力减退4例，精神异常2例，睡眠障碍1例。在具有FBDS发作的5例患者中，3例（病例1、病例3和病例5）发作持续3s以内，无其他伴随症状，2例（病例2、病例4）FBDS发作结束后，仍有意识障碍、不自主语言和手部自动症。见表1。
2.2 实验室检查
5例患者血清及脑脊液抗LGI1抗体均为阳性，5例患者腰穿压力正常，脑脊液细胞数正常，4例脑脊液糖、氯化物和蛋白均正常，1例患者脑脊液蛋白轻度升高，3例有低钠血症。5例患者血常规、肝功、肾功、血清肿瘤标志物系列、甲状腺功能、同型半胱氨酸、风湿系列等指标基本正常。5例患者胸腹盆CT检查均未发现占位（表1）。
表1：5例LGI1抗体相关边缘叶脑炎患者临床资料
2.3 颅脑MRI及长时程视频脑电图
5例患者均完善颅脑核磁共振（MRI）平扫及强化，Flair及T2序列均未见颞叶内侧高信号，其中1例患者（病例5）可见左侧基底节区T1序列高信号（图1A）；随访过程中病例5复查颅脑MRI示左侧基底节区异常信号消失（图1B）；4例患者复查颅脑MRI均未发现海马萎缩（图2），1例患者因个人原因未复查影像。4例患者完善长时程视频脑电图，监测时间均在18h以上，其中病例1、2、4检查过程中有多次FBDS发作，其发作时及发作间期脑电图均未见电场改变及癫痫样放电（图3）；病例3患者激素冲击治疗后，FBDS症状迅速消失，监测时已无发作；病例5因强直－阵挛发作（generalized tonic-clonic seizure，GTCS）发作时导致腰椎脱位，不能耐受长时程视频脑电图监测，仅检测常规脑电图，检查过程中无FBDS发作，未捕捉到癫痫样放电。
图1 病例5患者颅脑MRI的T1序列前后对比（发病时与随访8个月时，白色箭头指向T1高信号
图2 病例1、2、3、5患者颅脑MRI的Flair序列前后对比（发病时与随访时均未见海马萎缩）
图3 病例4患者FBDS发作时长时程视频脑电图（未见电场改变及癫痫样放电）
2.4 治疗及随访
单一糖皮质激素（甲强龙）冲击治疗2例，甲强龙冲击联合静脉注射人丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）3例；5例患者治疗后症状均明显好转，出院时改用口服强的松60mg，每日1次，根据症状改善程度，逐步减量，激素使用时间在6个月左右。3例癫痫发作者经免疫治疗及抗癫痫药物治疗3个月内均无临床发作，随访3个月时停抗癫痫药物；病例5停药后多次出现GTCS，调整抗癫痫药物后症状改善。病例3随访10个月时出现左侧肢体发作性过电感，调整抗癫痫药物后症状改善。病例4随访2个月时出现精神障碍，主要表现为幻听，夜间偶有出现，加用利培酮后，症状改善，后期逐步停药。
3 讨论
LGI1抗体相关边缘叶脑炎于2010年首次报道[4，5]，既往此类患者被归类到电压门控钾离子通道（voltage-gatedpotassium channel，VGKC）相关的脑炎中。LGI1是一种存在于突触间隙中的分泌蛋白，主要分布在海马和颞叶皮层。通过与金属蛋白酶结合，在突触前膜VGKC及突触后膜α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate receptor，AMPAR）连接通路中发挥重要作用[6，7]。LGI1抗体相关边缘叶脑炎多见于中老年患者，平均发病年龄为64岁，男女发病比率约为2：1。临床可以FBDS为首发症状，也可以认知功能障碍和癫痫发作为首发症状，通常发病3~6个月时病情最严重，大多数患者会出现记忆力减退及行为异常，主要表现为空间定向力障碍；FBDS虽不是出现在所有的LGI1抗体相关边缘叶脑炎中，但它对于本病具有高度特异性，已经被大多数临床医师所熟悉[8，9]。本文这5例LGI1抗体相关边缘叶脑炎患者发病年龄及临床表现与文献报道相符，结合文献复习，现将LGI1抗体相关边缘叶脑炎的新进展总结如下：
3.1 FBDS本质可能仍是癫痫发作
FBDS被认为是LGI1抗体相关边缘叶脑炎特异的症状学标志，发作频繁，每日可出现10~100次，多在认知功能下降前数周出现[2]。FBDS是否为癫痫发作，目前仍存在争议。早期认为FBDS发作时间短暂，只有少部分患者伴有意识丧失；与发作同步的脑电异常只出现在少数患者身上，主要位于前颞区；抗癫痫药物治疗效果差，且难以用现有的癫痫发作和癫痫分类标准描述；因此，有的学者倾向于是肌张力障碍，而不是癫痫发作[10，11]。本组病例中3例患者视频脑电监测时均出现FBDS发作，但发作期脑电图均未发现癫痫样放电和电场的演变；早期抗癫痫药物治疗后仍有频繁发作，经激素冲击或（和）免疫球蛋白治疗后，FBDS发作明显减少；似乎支持FBDS并非癫痫样发作。
但值得注意的是，本组病例中有2例患者在FBDS发作结束之后仍有5~10s意识朦胧、言语混乱及手部不自主动作，虽然脑电监测未发现异常，但在文献中研究者们把这种现象定义为“FBDS-plus”，认为部分患者在FBDS之后，会出现意识障碍、痴笑发作、发作性语言、手部自动症和自主神经改变等发作[12]，而且视频脑电可监测到这类患者的癫痫样放电[13]。当通过低频滤波为0.07Hz的放大器采集脑电信号时，能够恒定记录到FBDS发作时对侧大脑中央额区的超慢活动（infraslow activity，ISA），频宽在700 ms以内。ISA被认为是一种癫痫样脑电改变，因此，FBDS很可能是一种特殊形式的癫痫发作[14]。
目前认为，FBDS可能来源于皮层和皮层下区域的神经网络[13]，包括前头部、基底节和颞叶（主要指海马和杏仁核）。LGI1抗体首先累及基底节区，然后扩展至颞叶等其他区域，低频脑电和脑地形图也提示FBDS来源于对侧基底节区、额叶皮层及颞叶构成的网络[14]。这正是LGI1抗体相关边缘叶脑炎常常先出现对侧FBDS，后期出现边缘叶系统受累表现的原因。本组病例FBDS发作时，视频脑电未监测到异常放电，可能与FBDS起源于对侧基底节，头部电极不能记录到深部的放电有关。
3.2 LGI1抗体相关边缘叶脑炎的其他癫痫发作形式
LGI1抗体相关边缘叶脑炎的癫痫发作形式多种多样[15]，可以表现为认知障碍、运动性发作、自主神经发作、痴笑发作、惊恐感等，发作期长时程视频脑电监测阳性率为18%~80%，并发现有61%的亚临床发作，发作间期长程脑电监测的阳性率为25%。本文中5例患者除FBDS外，还有3例有其他癫痫发作，1例为GTCS发作；1例为局灶性发作，表现为发作性愣神；1例为发作性一侧肢体过电感，与FBDS发作为同一侧。GTCS发作的患者因腰椎脱位未行视频脑电图监测，其他2例患者在脑电图监测中均未出现FBDS以外的癫痫发作，因此脑电记录未记录到发作，发作间期也未发现放电，但在免疫治疗基础之上加用抗癫痫药物后，发作均得到有效控制。这与文献中的报道是基本符合的，但我们的病例脑电图没有阳性发现，也值得我们反思，一方面可能是样本过少，另一方面可能有亚临床发作，我们未能准确识别。
3.3基底节区的T1高信号
LGI1抗体相关边缘叶脑炎的颅脑MRI可表现为颞叶内侧（海马、杏仁核），基底节区（尾状核、壳核）、中脑和深部白质的异常信号，主要为T2/Flair高信号[16]。上述影像改变对LGI1抗体相关边缘叶脑炎并不特异，在其他边缘叶脑炎中也有类似表现，但在伴有FBDS的LGI1抗体相关边缘叶脑炎中大约42%的患者（11/26）可见基底区T1高信号，同部位Flair也可见高信号，均在FBDS发作的对侧；而不伴FBDS的LGI1抗体相关边缘叶脑炎则无此表现。而且基底节区T1高信号，比同部位Flair高信号持续时间长，会随着病情改善消失，还会在FBDS复发时再次出现，提示基底节区T1高信号很可能是伴有FBDS的LGI1抗体相关边缘叶脑炎的生物学标记[17]。这种基底节区T1高信号在CT上无特殊表现，可以排除是钙化所致，但具体致病机制尚不明确。本文病例5患者为右侧FBDS发作，颅脑MRI可见左侧基底节区T1高信号，经免疫治疗后复查影像病灶消失，与文献报道相符。
LGI1抗体相关边缘叶脑炎患者后期随访中约50%的病例出现海马硬化，40%~90%的病例出现海马萎缩，但约20%病例MR没有阳性发现[18，19]。本研究中4例患者发病和随访的颅脑MRI均无海马区异常信号，后期随访复查MRI，也没有出现海马萎缩，与文献报道[18，19]不一致，很可能与我们随访的时间过短有关系。希望在以后的病例积累中能更深入地认识LGI1抗体相关边缘叶脑炎的MRI特点。
3.4 治疗与预后
目前一线治疗包括糖皮质激素、静注免疫球蛋白、血浆置换及联合上述治疗。大多数患者治疗效果较好，癫痫发作、FBDS发作均明显减少，认知功能改善较慢，通常需要数月甚至1年。一线治疗失败后的二线治疗，如利妥昔单抗，目前治疗效果不确切，缺乏大型临床数据。长期随访（>2年）发现，27%~35%的患者有临床复发[20，21，22]。本组5例患者免疫治疗后癫痫发作、FBDS及认知障碍均明显改善，1例患者随访中仍有反复GTCS发作，继续服用卡马西平和左乙拉西坦，控制良好。1例随访10个月时出现发作性左侧肢体过电感，加用卡马西平后症状改善。
综上，临床中遇到亚急性起病，有记忆力障碍、癫痫发作、FBDS、低钠血症时需考虑LGI1抗体相关边缘叶脑炎。FBDS是该病的特有表现，需尽快完善抗体检测，早期免疫治疗预后较好。
参考文献（略）