可治性罕见病—DiGeorge综合征
一、疾病概述
DiGeorge综合征(DGS)是与咽囊系统发育缺陷有关的一系列症状和体征。大部分病例是由染色体22qll.2缺失的杂合突变引起。它的典型3个临床特征为：心脏圆锥干畸形、胸腺发育不良和低钙血症[1]。
DiGeorge综合征的临床特征早在1829年就已被描述，不同领域的不同研究者都对同样的综合征进行了描述。内分泌学家Angelo DiGOorge在20世纪60年代报道了DiGorge综合征，病理学家RobertShprintzen博士在20世纪70年代报道了腭心面(velocardiofacial)综合征。1978年，日本一组心脏病学家称之为圆锥干异常面部(conotruncal anomaly face，CIAF)综合征。这些综合征在大多数患者中都有共同的基因缺陷，22号染色体11长臂(22qll)缺失，因此“22qll缺失综合征”目前被通用[2,3]。
DiGorge综合征在男性和女性中均可发生。临床特点包括面容异常、先天性心脏病、胸腺缺如或发育不良（伴有先天性免疫缺陷，增加对感染的易感染性）及甲状旁腺缺如或发育不良（伴有低钙血疰）。所有临床症状的首字母缩略词为CATCH-22（cardiac，abnormal facies，thymic hypoplasia，cleft palate，and hypocalcemia resulting from 22qll deletion，22qll缺失导致的心脏畸形、面容异常、胸腺发育不良、腭裂以及低钙血症）[4]。
目前细胞和荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)技术可检测出近90%患者的22号染色体长臂(22qll.2)缺失。90%患者是由于新的突变引起病变，10%患者是以常染色体显性遗传的方式遗传自父亲或母亲，而该病患者有50%的可能性将遗传给子代。偶尔，这种综合征也可能由其他染色体异常或母亲体内环境因素(如酒精、类维生素A)引起。
二、临床特征
DiGorge综合征典型的3个临床特征为心脏圆锥干畸形、胸腺发育不良和低钙血症，但是表现形式差别很大（见表1），即使在同一个家庭里也可有显著差别[4-6]。
1．特殊面容及体征
眼距过宽；眼裂上斜；双眼皮；鼻尖圆钝；小下颌畸形；像鱼嘴样外形的短人中；高腭弓；低耳位，常伴有耳廓畸形；腭黏膜T裂或腭垩裂；锥形手指。
2．心血管系统
约85%患者有心脏缺陷。最常见的心脏畸形有：法洛四联症(TOF)(25%)；动脉单干；主动脉弓离断（15%）；室间隔缺损(VSD)，通常是膜周部(15%)；动脉导管未闭（9%）;及单纯的主动脉弓畸形如右锁骨下动脉迷走(5%)。较少见的包括肺动脉狭窄(PS)、房间隔缺损(ASD)、房室共道及完全性大动脉转位。
3．腭
腭部畸形常见(70%～80%)，伴有说话困难和喂养障碍。腭异常可能是明显腭裂或仅为黏膜下层裂。偶尔可存在双侧唇腭裂。腭咽闭合功能不全可造成说话延迟和鼻音过重。
4、代谢
甲状旁腺功能减退引起低钙血症(60%)，可表现为抽搐。
5．免疫
胸腺发育不良或胸腺缺如造成轻度到中度T细胞数量降低；偶尔可见体液免疫缺陷，包括IgA缺乏(≈10%)。根据胸腺受累程度不同分为完全性和部分性DiGeorge综合征。完全性DiGeorge综合征较少见，患儿胸腺完全缺如，CD3+T细胞<1%～2%，临床表现类似于重症联合免疫缺陷，如不及时发现治疗常会早期死亡，需要给予胸腺肽或骨髓移植治疗；部分性DiGeorge综合征占大多数，患儿胸腺受累较轻，T细胞数量和功能不同程度臧少，随年龄增长可逐步恢复至接近正常水平，感染亦可控制。
6、反复感染
常见，主要为细胞免疫缺陷所致，且为晚期死亡的重要原因。
7．全身
婴儿期身材短小、精神发育迟缓、肌张力降低是常见的表现。偶尔可见精神疾病（如精神分裂症或双向性精神障碍）。既往研究认为，70%～90%的DiGeorge综合征患儿可出现发育落后和学习困难。
三、诊断
DiGeorge综合征的诊断基于CD3+T细胞数目减少，结合特征性的临床表现（如先天性心脏畸形，低血钙，严重的联合免疫缺陷），或实验室证实染色体22qll.2缺失(22qDS)[7]。DiGeorge综合征的诊断标准建议有3个概念：确定诊断(definitive diagnosis)、可能诊断(probable diagnosis)、可疑诊断(possible diagnosis)（见表2）。约90%的DiGeorge综合征患者具有染色体22qll.2杂合性缺失，但在完全性DiGeorge综合征较少见。完全性DiGeorge综合征的诊断为严重免疫缺陷（T细胞数目减少或完全缺乏，并无增殖分裂能力）及无胸腺，仅50%左右完全性DiGeorge综合征患者可检测到22qll.2缺失。
诊断流程：
临床上一名婴儿具有上述的特殊面容及表1的临床表现，需进行以下检查：
①心脏科评估并立即进行超声心动图检查；
②检测血清钙和磷酸盐水平；
③全血细胞计数及分类，评估是否有淋巴细胞减少症；
④胸片评估是否存在胸腺（见图1）（胸片无胸腺影提示免疫缺陷病，但正常胸腺影并不能排除DiGeorge综合征，而且应激或感染亦可导致胸腺萎缩）；
⑤肾脏超声评估是否有异带；
⑥流式细胞仪检测T-和B-类别细胞的分类和计数；
⑦免疫球蛋白水平，可能的话，测量疫苗产生的抗体。
基因诊断：
DiGeorge综合征的确定诊断需进行基因分析[5,8,9]。应用一个特定区域的探针通过FISH方法检测染色体22qll.2微缺失。目前市场上应用的两个FISH探针是N25 (D22S75) (Oncor)和TUPLE1(D22S553) (Vysis)，几乎可以检测所有DiGeorge综合征患者的染色体22qll.2微缺失（见图2）。如果FISH检测染色体22qll.2微缺失阴性，可以进行TBX1基因序列测定，寻找FISH没有发现的点突变[10]。
四、鉴别诊断
由于臂咽发育序列的复杂性，多个遗传和致畸因素会导致相同的表型结果。染色体22qll.2缺失综合征与几个不同的临床综合征具有部分相同表现，需要鉴别，包括Zellweger，CHARGE和Opitz G/BBB综合征。
1．Zellweger综合征
是一种过氧化物酶病，出生时具有典型的头面部畸形。与DiGeorge综合征不同，婴儿通常有肝肿大及相关的肝硬化和胆道发育不良。
2．CHARGF.综合征
为眼睛缺损、心脏异常、后鼻孔闭锁、发育迟缓、生殖器和耳异常(coloboma of the eye，heart anomalies，choanal atresia，retardation，genital and ear anomalies)首字母的缩写，在心脏畸形、腭裂和听力丧失方面和DiGeorge综合征相同，但FISH检测22qll.2正常[11]。
3．Opitz G/BBB Opitz综合征
特征是眼距过宽，头骨不对称，尿道下裂和喉食管畸形。部分患者可能和DiGeorge综合征有相同的22qll.2微缺失，确切的遗传机制还不清楚[12]。
五、治疗
由于该病累及多系统器官，需要多学科的共同协怍，包括心脏科、内分泌科、耳鼻喉科、免疫科、儿童发育及康复科等，以对患儿及时治疗并有长期系统的随访观察和治疗。总体原则如下[13-16]。
(1)怀疑有DiGeorge综合征或22qll.2微缺失综合征的新生儿期的急性管理集中于可能的低钙血症和先天性心脏病评估与管理，并识别出完全性DiGeorge综合征，其为一种严重的联合免疫缺陷(SCID)。
(2)怀疑有22qll综合征的婴儿应该只接收去白细胞、巨细胞病毒(CMV)阴性和照射过的血液制品。
(3)建议完全DiGeorge综合征婴儿接受胸腺移植或造血干细胞移植(HCT)。没有经过移植的完全DiGeorge综合征婴儿预期寿命少于1年，成功移植后患者的中位生存年龄大约是5年，有报道生存至30年的。
(4)首选胸腺移植，但胸腺不能够广泛得到。如果胸腺移植不可能，应进行人类白细胞抗原(HLA)配对的HCT。
(5)患儿的家长应进行基因检测。如果双亲之一被发现具有相同的突变，将来出生儿童受影响的危险性是50%。
(6)大多数部分DiGeorge综合征患者没有明显的免疫抑制，但应随访是否有免疫功能恶化。通常不需要预防机会感染，如果达到了一定的免疫标准，可以接神活疫苗。
(7)没有经过移植的完全DiGeorge综合征婴儿预期寿命少于1年，相反，部分DiGeorge综合征患者总体死亡率估测<10%。
六、典型病例
(1)患儿，女，3个月，因“发现心脏杂音、腭裂半月”人院。生后哭闹时有青紫，半月前因“发热、咳嗽”于当地医院诊断为肺炎，并发现心脏杂音和腭裂，抗感染治疗后肺炎治愈，为进一步诊治，来我院。
(2)家族史：患儿系第1胎第1产，孕38周，剖宫产，出生体重3100 g，出生后一般情况好。父母均体健，无家族性遗传病及传染病史。
(3)入院查体：一般情况可，特殊面容，腭裂，双肺呼吸音清，无干湿哕音，左锁骨中线3、4肋间可闻及3／6级收缩期杂音，第二心音降低，肌力、肌张力正常。腹软，肝脾肋下未及，NS(-)。
(4)辅助检查。
血钙：2.28 mmol/L(正常：2.25～2.75 mmol/L)。
甲状腺功能、肝肾功能：正常。
淋巴细胞亚群：CD3+: 43%（正常：64%～73%）（绝对值：803×l06/L），CD8+：9%(正常：24%～34%)（绝对值：173×l06/L），CD4+: 31%（正常：29%～36%）（绝对值：572×l06/L），CD19+：45%（正常：14%～21%）（绝对值：841×l06/L），CD16+56+: 10%（正常：11%～23%）(绝对值：188×l06/L)。
免疫球蛋白：IgG 6.3g/L，IgA 0.43g/L，IgM l.37g/L，IgE<2KUA/L。
超声心动图：法洛四联症、动脉导管未闭、卵圆孔未闭（见图3）。
心导管检查+造影：法洛四联症（主动脉骑跨、主动脉瓣下大型室间隔缺损、右室流出道狭窄、肺动脉瓣环狭窄、左肺动脉起始端狭窄）、动脉导管未闭（见图4）。
胸部CT：未显示胸腺影（见图5）。
(5)遗传检测：FISH方法检测该患儿存在染色体22qll.2的基因缺失（见图6）。
(6)诊断、治疗及转归：患儿人院后，通过临床和实验室检查，诊断为法洛四联症，不完全性“DiGeorge综合征”。通过超声心动图、心导管检查及造影术明确先天性心脏病类型及心脏血管发育情况，行“法洛四联症根治术”，术后恢复良好出院。出院后1月余因“发热”再次人院，血培养示：木糖氧化产碱菌，诊断为“败血症、肺炎”，给予抗感染治疗，同时复查淋巴细胞亚群，仍然存在T细胞数量减少，给予胸腺肽治疗以促进T细胞发育，治愈出院。现随访5年，未发生严重惑染，血钙水平一直正常，期间因左肺动脉残余狭窄行支架植入术，恢复良好。现5岁余，智力发育低于同龄儿，在康复科进行语言和智力培训。