运筹帷幄，决胜千里丨秦叔逵教授免疫检查点抑制剂安全管理策略分享
为了把握免疫检查点抑制剂的安全性管理基本原则，帮助临床医生更好地掌握和应用PD-1单抗，本刊特邀国家卫健委肿瘤学能力建设和继续教育专家委员会主任委员一南京金陵医院秦叔逵教授，点评免疫治疗的重要价值，分享免疫相关不良反应（irAE)的管理经验，并且剖析热点问题。以下为采访的精要，以飨读者。
南京金陵医院肿瘤中心主任医师，博士生导师
南京大学、南京中医药大学和南京医科大学教授
《临床肿瘤学杂志》主编
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京CSCO基金会副监事长
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主任委员
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会和国家卫健委肿瘤规范化诊疗专家委员会成员
长期从事肿瘤内科临床和科研工作，擅长消化系统肿瘤（特别是肝胆癌）的诊断治疗和研究
秦叔逵教授：一百多年以来，有关研究不断进步，医学界已经认识到了机体免疫功能的完整性是维持内环境稳态的重要前提之一，特别是免疫功能的紊乱与失调，在肿瘤的发生、发展过程中发挥了非常重要的作用。
自2011年第一款CTLA-4抑制剂获FDA批准用于晚期黑色素瘤治疗以来，靶向于CTLA-4、PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂已经历了充分的探索和临床验证，用于多个瘤种均获得了一定的成功，由此彻底改变了肿瘤治疗的策略和格局，迎来了免疫新时代。2018年10月，两位专家因为癌症免疫疗法荣获诺贝尔生理学与医学奖，更是在全球再次掀起了肿瘤免疫治疗的热潮。
2019年是我国癌症免疫治疗的元年，截至目前，共有8种免疫检查点抑制剂在我国获批上市，包括4种国产的PD-1单抗，4种进口的PD-1/PD-L1单抗，用于淋巴瘤、肺癌、肝癌、食道癌和尿路上皮癌等多种肿瘤，为临床上提供了新的重要选择。除了极少数肿瘤以外（比如胰腺癌），以免疫检查点抑制剂为主的联合抗肿瘤方案均有优于既往化疗与靶向药物治疗的疗效数据。未来若想进一步推动免疫治疗的进步发展，主要应在两个方面进行深入探索。
首先，积极寻求生物标志物，以预筛出免疫治疗优势人群，从而更好地预测治疗疗效与患者预后，并且防治可能出现的不良反应。
其次，要积极推行联合治疗策略。由于肿瘤发病原因与机制非常复杂，因此在强调个体化精准医学的时代，我们仍然要提倡多学科合作、多种治疗方法和多种药物有计划、合理组合的综合治疗，以期在肿瘤发生、发展的各个环节中进行阻断，从而大幅度地提高治疗效果。
总之，临床医生需要认真学习免疫学的新理论、新知识，积极应用于临床实践之中，并且要结合国情和患者个体特征，从而实现免疫治疗的精准、联合、多样化。
秦叔逵教授：正如毛主席所指出：“事物总是一分为二的”。俗话说“是药三分毒”，抗癌药更是如此。为此，早在十几年前，CSCO就专门成立了抗肿瘤药物安全管理委员会，期望在有效地防治肿瘤的同时，关注药物相关不良反应，提高患者的用药安全性与耐受性。
已知免疫治疗与传统化疗和靶向药物有许多不同，其治疗起效慢，不良反应也有拖尾效应。irAE的发生机制和相关表现常具有独特性：第一，可发生于全身多个系统和各个脏器，常见的为皮肤不良反应、免疫性肝炎和免疫性肺炎等；第二，可发生于疾病的全程；第三，在处理上需要应用调节免疫或抑制免疫功能的药物。早在2017年，CSCO免疫治疗专家委员会便在王宝成和张力教授的带领下，制定了相关专家共识，此后又补充升级为《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，为临床医生正确、合理地应用免疫检查点抑制剂发挥了很好的指导作用。2020年，《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》制定发布，有助于正确应用免疫治疗药物和加强对irAE的管理。
总的来说，与传统治疗手段相比，免疫治疗可使抗肿瘤效果进一步提高，但同时，临床医生需对其独特不良反应的管理给予高度重视并且积极防治，将有效性发挥到极致，而不良反应降至最低。
秦叔逵教授：事实上，RCCEP并非卡瑞利珠单抗所特有的，国外同类产品也有发生，只是在卡瑞利珠单抗单药应用时的发生率较高，最高可达90%以上。早期由于中外学者对RCCEP的认知不足，导致了卡瑞利珠单抗的相关研究一度停滞。但是我们中心加强观察，发现RCCEP具有以下特点：
首先，主要发生于体表皮肤（头面部和躯干皮肤），极少数可见于口腔、鼻腔和眼睑粘膜，迄今尚未见到发生于呼吸道和消化道粘膜的，因此无内脏出血风险。
第二，一般情况下在用药2~4周时出现，且多为1~2级不良反应，病情较轻；继续用药一段时间后可能减轻或消退；停药后大多在1~2月自行消退，且不留疤痕。
第三，大体上可以分为“红痣型”、“珍珠型”、“桑椹型” “斑片型”和“瘤样型”5种类型，其中“红痣型”和“珍珠型”较为常见。对于表面有破溃出血的患者，可在其表面喷洒云南白药粉末，经对症处理后大多可及时止血。
第四，RCCEP可作为抗肿瘤治疗获益的临床标志。在开展卡瑞利珠单抗治疗肝癌的全国多中心临床研究时，我们发现发生RCCEP的患者往往具有较好的客观疗效与生存获益，后来在周彩存教授进行的非小细胞肺癌、黄镜教授进行的食管癌和张力教授进行的鼻咽癌等临床研究中，也观察到同样的情况。
另外，我们还发现，当患者应用卡瑞利珠单抗发生RCCEP时，其他免疫相关不良反应的发生率较同类药物更低。相关研究文章已经先后发表于国内统计源期刊《临床肿瘤学杂志》与国际著名SCI杂志Journal of Hematology & Oncology（IF 11.059）上，对于提高对RCCEP的认识和正确防治起到了拨乱反正的作用。
随着卡瑞利珠单抗的广泛应用，临床医生对RCCEP的认识也在不断加深。当卡瑞利珠单抗联合化疗或者抗血管生成靶向药物时，RCCEP的发生率有所降低。马军教授与德国病理学家合作对RCCEP展开深入研究，有望为临床带来更多的启示与帮助。
秦叔逵教授：由上海中山医院任正刚教授与本人共同牵头的“卡瑞利珠单抗治疗既往经治的晚期原发性肝癌患者的全国多中心Ⅱ期临床研究”亚组分析结果显示，RCCEP的发生与卡瑞利珠单抗治疗的ORR、PFS和OS有着密切的正相关。其中，发生RCCEP的患者ORR、PFS和OS分别为19.3%、3.2个月和17.0个月，而未发生RCCEP的患者仅为5.6%、1.9个月和5.8个月，即发生RCCEP的患者客观疗效和生存获益更佳，提示了RCCEP可以作为预测卡瑞利珠单抗疗效的临床生物标记。
秦叔逵教授：近年来，免疫治疗进步明显，疗效大幅提高，但是并非适合所有肿瘤患者。对于原有严重的自身免疫性疾病或有器官移植病史的肿瘤患者，在应用免疫检查点抑制剂治疗时要特别小心；而对于存在感染且正在使用抗生素或应用大剂量糖皮质激素的患者，免疫治疗的效果也往往不佳。
当发生irAE时，应首先判断不良反应的性质和程度。一般来说，对于一级不良反应多可自然恢复，只需密切观察；二级或以上轻度不良反应，常需暂停用药，并且应用糖皮质激素等免疫抑制剂进行治疗；而发生三级或四级不良反应，则需积极釆用糖皮质激素或其他免疫抑制剂，且永久停用免疫检查点抑制剂。
由于irAE持续时间并不确定，免疫治疗的重启时机及剂量尚未统一，亟需后续加强观察和总结。总的来说，在确保患者应用安全的前提下，若irAE并非危及生命的严重不良反应，可以依据实际情况考虑重启免疫治疗。事实上，如何将免疫药物的疗效发挥到最好，同时把不良反应降到最低，是摆在我们面前的重要任务，以患者利益为重，往往需要多学科专家的共同参与和精诚协作。