治疗早产的关键：糖皮质激素，使用指征是什么？如何合理用药？
作者：郑勤田教授
所在单位：广州市妇女儿童医疗中心
早产指妊娠37周前的分娩。早产儿死亡是围产期死亡的主要原因，幸存的早产儿也可能出现脑瘫、慢性肺病、视听功能障碍或智力低下。在过去的半个世纪里，新生儿ICU技术的发展大大地降低了新生儿死亡率和病残率。但在早产的预防和治疗方面，却很遗憾，我们尚未取得突破性进展。
早产的治疗措施
预防和治疗早产方法很多，但效果不一，许多治疗是否有效仍有很大的争议。公认的有效治疗措施可以概括为四项[1]：
1、及时进行宫内转运，把孕妇送到适合早产儿救治的医院；
2、产前使用糖皮质激素，可以降低呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome, RDS)和脑室内出血(intraventricular hemorrhage,IVH)及其他原因引起的早产儿并发症和死亡；
3、产程中使用抗生素，预防新生儿B组链球菌（GBS）感染；
4、产前使用硫酸镁，可能降低小于32周的早产儿脑瘫。
本文主要讨论糖皮质激素。
美国妇产科学会（ACOG）2016年的指南明确指出“The most beneficial intervention for improvement of neonatal outcomes among patients who give birth preterm is the administration of antenatal corticosteroids.”。意思就是，糖皮质激素是最有益的治疗措施[2]。ACOG是非常保守的学术机构，用“the most beneficial intervention”的语言来描述一种治疗方法，份量非比寻常。
糖皮质激素的历史
糖皮质激素用于早产的研究始于新西兰的Graham Liggins博士（图1）。在研究羊分娩机制时，他发现产前应用糖皮质激素可以加速胎肺成熟及改善肺功能。1972年，Liggins和Howie报道了随机临床试验的结果，孕妇在产前应用倍他米松或地塞米松能降低早产儿死亡率、RDS、IVH、坏死性小肠结肠炎(NEC)和支气管肺发育不良(BPD)。自此，糖皮质激素成为早产治疗的基石。
Liggins的糖皮质激素治疗是医学科研的一大经典，他完美地展现了一个新疗法从实验室研究到临床研究的过程，最终取得了临床广泛应用。鉴于Liggins对医学的突出贡献，大英帝国授予他嘉德勋位，这是最古老的骑士勋位（图2）。Liggins是新西兰最有影响的一位医学科学家，奥克兰大学为他建立了Liggins研究院。Liggins教授于2010年8月24日逝世，我们特意在今天8月24日发出此文，以表对Liggins教授的敬意。
糖皮质激素的作用机理
糖皮质激素可以加速整个胎儿的成熟。促进肺表面活性物质的合成，增加肺顺应性，降低血管渗透性，并增强肺表面活性药物的效果。对脑、肾和胃肠都有促成熟作用。
糖皮质激素的给药方案
标准用药方法如下：
倍他米松12mg/次，肌注，每24小时１次，共2次；
或者地塞米松，6mg/次，肌注，每12小时1次，共４次
用于早产治疗的糖皮质激素仅有倍他米松(betamethasone)和地塞米松(dexamethasone)两种。这两种激素效果强大,几乎无血压增高、水钠潴留等不良反应。肌肉注射是国际通用的给药途径，其他给药途径缺乏明确疗效。倍他米松和地塞米松两者孰优并无定论，美国常用倍他米松。国内没有倍他米松，地塞米松是唯一用于早产的糖皮质激素。其他皮质类固醇激素缺乏明确疗效，故不推荐。
从首次肌注糖皮质激素到分娩间隔超过48小时后，胎儿受益最为明显。即使没有完成一个疗程，新生儿也会受益。虽然有报道糖皮质激素的有效作用可长达18天，但在给药后2-7天内分娩效果最佳。
糖皮质激素的使用指征
自1994年NICHD专家委员会首次推荐糖皮质激素以来，美国仅用于治疗妊娠24-34周的孕妇。2016年，NICHD MFMU Network在新英格兰医学杂志发表了Antenatal Late Preterm Steroids Trial的结果，使激素应用延长到36周+6天[3]。在34-36周+6天间虽可使用激素，但不能为完成激素疗程而延误必要的产科处理，例如，重度子痫前期在34周后应立即分娩，不能因使用激素而延误分娩。34周后也不使用宫缩抑制剂。因此，在34周后使用糖皮质激素时，有些患者可能完成不了48小时的激素疗程。即使这样，胎儿和新生儿依然受益。
未足月胎膜早破的激素治疗与胎膜完整者基本相同。根据ACOG的最新推荐，适合糖皮质激素治疗的高风险早产人群如下[4,5]：
1、孕24～33周+6天，有风险在7天内发生早产；
2、孕23～23周+6天，有风险在7天内早产，是否给予激素治疗可根据胎儿父母的意愿而定；
3、孕34～36周+6天，有风险在7天内早产，患者在孕34周前未用过激素治疗。
补救性糖皮质激素的应用
如果妊娠小于34周，患者很有可能在7天内发生早产，而且第1个疗程的糖皮质激素治疗已超过14天（超过7天也可考虑），这种情况下可再使用1个疗程的激素治疗。ACOG反对定期重复使用糖皮质激素或者多疗程糖皮质激素，例如超过2个疗程的糖皮质激素治疗[4]。
糖皮质激素对孕妇和胎儿的影响
多疗程激素治疗可能引起副作用，对胎儿生长及神经功能的影响是主要问题。糖皮质激素治疗超过3个疗程时，新生儿出生体重低于第十百分位及头围减小增加2倍。胎儿在出生后3-5周有生长加速现象。
糖皮质激素可暂时减少胎儿呼吸运动及胎动，因此可能影响生物物理评分（BPP）。倍他米松给药后较常见，通常在第2次给药后发生，持续48-72小时。新生儿皮质醇水平可暂时受到抑制，但新生儿对ACTH的刺激反应不受影响。
糖皮质激素可升高母体的血小板和白细胞计数，作用持续72小时，但白细胞一般不超过20×109/L。激素影响糖耐量试验。即使血糖控制良好的孕妇，激素给药后也可能需要胰岛素控制血糖。多疗程激素治疗后，患者对ACTH刺激反应减弱。
糖皮质激素
与其他早产干预方法的对比
糖皮质激素是目前最有效的早产干预方法之一（图3）。其有效性已经多个大型临床试验和meta分析证实，其他治疗方法都有一定的争议。激素治疗的禁忌症很少，妊娠期感染甚至脓毒血症也可使用糖皮质激素治疗[4]。图3的漫画仅是提醒大家，不要只看猴子，而忽视大象。象比猴子大的多！
参考文献
1. 产科学：正常和异常妊娠（第7版）/(美)Steven G. Gabbe主编. 郑勤田、杨慧霞主译—北京：人民卫生出版社，2018.602页
2. Management of preterm labor. Practice Bulletin No. 171. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2016;128:e155–64.
3. Gyamfi-Bannerman C, Thom EA, Blackwell SC, Tita AT, Reddy UM, Saade GR, et al. Antenatal betamethasone for women at risk for late preterm delivery. NICHD Maternal-Fetal Medicine Units Network. N Engl J Med 2016;374:1311–20.
4. Antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation. Committee Opinion No. 713. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2017;130:e102–9.
5. Prelabor rupture of membranes. ACOG Practice Bulletin No. 188. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2018;131:e1–14.