可治性罕见病—遗传性纤维蛋白原异常血症

一、疾病概述

遗传性纤维蛋白原异常(inherited abnormalities of fibrinogen)是由于纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)的基因突变，导致合成的Fib数量和（或）功能异常，Fib数量上的减少，称为异常纤维蛋白原血症I型(type ldefiaency)、无纤维蛋白原血症(afibrinogenemia)或纤维蛋白原缺乏症(hypofibrinogenemia)；功能上的异常称为异常纤维蛋白原血症Ⅱ型(typeⅡdeficiencies)、异常纤维蛋白原血症(dysfibrinogenemia或hypodysfibrinogenemia)。Fib的3条肽链分别由簇集于4号染色体的4q28-4q31约50kb内的3个独立基因FGA、FGB和FGG编码。Fib有2个基本功能：一是作为血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa的受体，参与血小板的活化聚集；二是在凝血酶作用下，从Fib转化为纤维蛋白凝块，完成凝血反应的最后一个环节。Fib的数量或功能上的异常，均能导致凝血功能异常和出血。该病是常染色体隐性遗传^[1]，发病率为1～2/100万。

二、临床特征

临床特征住表现是程度不同的出血，其症状轻重程度取决于变异位点对纤维蛋白原合成或功能影响的程度。一般认为纤维蛋白原<0.5 g/L．才有可能自发性出血，纤维蛋白原0.5～0.9 g/L多为外伤或手术后出血止血困难。纤维蛋白原1.0～1.4 g/L，多数无出血。常见的出血有以下。

(1)新生儿期脐带根部出血，严重者可有颅内出血，易误诊为新生儿维生素K缺乏症，而使用维生素K治疗无效。

(2)鼻黏膜或换牙时牙龈出血难止。

(3)外伤或轻微外伤后皮肤出血斑或血肿，但通常比血友病要轻，主动就医的不多（见图1）。

(4)消化道出血。

(5)青春期以后女孩月经量过多。

(6)手术中止血困难或术后血肿。

三、诊断

凝血4项测定异常是拟诊该病的主要实验诊断依据。

拟诊该病的主要实验诊断依据是Fib下降。我国多采用的PT衍生法（PT - der法）测定，即通过自动凝血仪测定凝血酶原时间(prothrombin time，PT)进而推算纤维蛋白原含量，属于Fib功能测定法的一种，虽然不如冯一克劳斯法（vonprothrombin time，PT Cluass法，欧美国家多采用）灵敏，但可以检出

大部分的Fib数量下降或功能异常。老式的方法如亚硫酸钠盐析法和热浊度法属于物理化学方法，是根据蛋白质的理化特性而建立的，这种方法特异性差，血浆中的其他蛋白可能干扰结果，而且对以Fib功能异常为主、数量下降不明显的病例漏诊的机会很大。

血浆凝血酶时间( thrombintime，TT)延长也是一个敏感的指标．但一般认为Fib低于1 g/L时才发生明显的TT延长，因此单用此项指标作为依据可能漏诊轻症病例。

患者有出血倾向、Fib明显降低和TT延长，除外了肝脏疾病、使用门冬酰胺酶等引起的Fib合成减少，弥散性血管内凝血导致的Fib消耗增加等可能性，可初步拟诊该病。Fib基因检测阳性很可称为确诊的主要依据，尤其是Fib下降不明显的轻症患者。

到2015年3月30日，已整记的变异型FGA基因有400多种，FGB基因的变异型有90多种，FGG基因有200多种。主要变异型呵划分为以下几类。

1、大片段缺失突变

导致FGA、FGB和FGG的任何一条肽链的大片段丢失[1]而失去功能。

2、剪接位点的突变^[2]

影响供体剪接位点一致序列，或产生新的供体剪接位点而最终导致Fib合成不足。

3、移码突变

核苷酸的插入和（或）缺失引起编码框架的移位，导致错误氨基酸的合成并提前出现终止密码，产生截断蛋白而导致Fib的异常^[3]。

4、无义突变

由于某个碱基的改变使代表某种氨基酸的密码子突变为终止密码子，从而使肽链合成提前终止^[4、5]。使肽链合成中断，造成相应肽链的严重截断，或影响Fib六聚体的组装、分泌等。

5、错义突变

是Fib原肽链上编码某种氨基酸的密码子经碱基替换以后，变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使肽链的氨基酸种类和序列发生改变。错义突变的结果不仅能使Fib肽链丧失原有功能，还会影响到Fib的mRNA稳定性和转录效率，而最终会导致无（低）纤维蛋白原血症的发生^[6]。错义突变是发生率最高的突变，超过了半以上。

尽管Fib基因突变与临床表现的病例关系有很多的研究，但还不能完全靠突变种类来推测临床出血症状的严重程度。尚有一些遗传性纤维蛋白原缺乏症，用常规的基因测定不能检出突变点。

四、鉴别诊断

主要需与获得性纤维蛋白原缺乏症相鉴别。

1、肝脏疾病引起Fib合成减少

严重的病毒性肝炎、药物性肝炎、肝硬化等，除了有Fib下降之外，还有众多的血浆蛋白，如血清白蛋白降低，肝功能的其他指标（肝酶等）的异常。可导致肝功能严重受损所致。

2、门冬酰胺酶及同类药

在药效期内引起的Fib合成减少。

3、维生素K缺乏症

患儿在新生儿期出血，易被习惯性诊为常见的维生素K缺乏症，但该症一般无Fib下降，而且使用维生素K很快能止血和纠正凝血功能指标异常。

4、血友病

该症可导致凝血因子Ⅷ：C、Ⅸ：C、Ⅺ：C的活性检测降低，但仅仅是轻到中度的下降，与血友病的明显降低（多数≤5%）不同，而且给患者补充纤维蛋白原制剂后再检测，可得到完全纠正。

五、治疗

本病的治疗主要依靠纤维蛋白原及其相关血液制品的输注及肝脏移植。

1、一般治疗

避免外伤，尽量避免有创伤性检查，各种注射后压迫止血要有足够长时间。

2、替代治疗

按病情需要和医疗条件，给予纤维蛋白原、冷沉淀或血浆支持。平时无出血的患者在出血时才给予输注，一般每输入100 mL血浆，可供给纤维蛋白原0.2～0.3 g／L，可使皿浆纤维蛋白原的水平提高大约0.1g/L，一般认为使血浆纤维蛋白原的水平达到0.5—1.0 g/L就可维持正常的止血功能。

纤维蛋白原的半衰期为96～144 h，对于严重的纤维蛋白原缺乏，不预防性治疗就有出血的患者，可考虑定期（每月1～2次）输注纤维蛋白原或血浆。

3、局部用药

拔牙后或黏膜出血，可考虑局部使用纤维蛋白原凝胶。

4、肝移植

是根治的方法，但移植术的风险，且术后抗排异的费用昂贵限制了其应用。

六、典型病例

1、病例1

李××，男，5岁，广西柳州市忻城县人，反复出现皮下出血斑5年，再发右小腿血肿2天人院，因自幼反复出现皮下出血斑，以两小腿前方的皮肤为多发，未引起家长的特别注意。本次患者出现一血肿，进行性增大而来就诊。体检：两小腿前方的皮肤各有1个陈旧的出血斑，右小腿出有一个2cm×3cm血肿，边界不清，轻度压痛。表浅淋巴结未触及，肝、脾脏肋下未触及。实验室检查：血红蛋白126.8 g/L，红细胞计数4.64×l012/L，血小板计数330.1×l09/L；凝血4项：Fib 0.54 s，TT 43.0 s．PT12,6s，APTT43.5s，INR l.06。患儿父母亲的凝血4项均正常。电子显微镜下观察患儿及其父母凝血块（见图1）。拟诊遗传性纤维蛋白原缺乏症，留取2mL全血（供基因检测用），即刻给人纤维蛋白原0.5 g静脉点滴，血肿停止增大，10天后血肿吸收。基因检测结果为FGG链的Arg275Cys，即第

275位精氨酸被半胱氨酸替代（见图2），确诊为遗传性纤维蛋白原缺乏症^[6]。

进一步治疗：嘱家长加强护理，尽量避免碰撞等外伤，如有出血即输注纤维蛋白原制剂或新鲜血浆。随访已3年6个月，尚未发生需要输注纤维蛋白原的严重出血。

2. 病例2

陈××，男，9岁，广西防城港市人。反复皮下血肿8.5年。患儿新生儿期就有“颅内出血”并继发癫痫。生后6月开始反复发生皮下血肿，曾经在当地医院诊断为“血友病A”，每次发生血肿均使用人凝血因子Ⅷ制剂，但血肿不能快速控制。体检：躯体多个出血斑和直径1～2 cm的小血肿，表浅淋巴结及肝脾脏肋下未触及。实验室检查：血红蛋白113 g/L．红细胞366×l012/L，血小板276×109/L；凝血4项：Fib测不出，TT>120.0 s，PT16.5 s，APTT 45.3 s。凝血因子活性：Ⅷ：c 12,1%，Ⅸ：c 20.5%，Ⅺ：c 25.3%。患儿父母亲的凝血4项和凝血因子活性测定均正常。给予人纤维蛋白原lg静脉点滴后，再复查，Fib 0.76 g/L，TT 13.4 s，PT14.5 s，TT 44.5 s，凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ活性全部在正常范围，血

肿逐渐缩小。

基因检测：检测Fib的FGA、FGB和FGG均未发现突变点。

根据以上结果确诊为异常纤维蛋白原血症。

治疗：嘱家长加强照看，尽量避免碰撞的外伤。每15天左右输注入纤维蛋白原1g，随访4年未出现皮下血肿，偶有皮肤出血斑。