【广西群读片系列】不可中“痈”之计，迷途当知“反”
[ 广西群读片系列 ]
广西壮族自治区，美丽的八桂之地，自古以来， 广西在悠悠的历史长河中始终保持着特色和魅力，得天独厚的自然地理环境，大自然的倾情馈赠，成就了广西别样的民族特色和闻名中外的文明古迹。肺部联盟广西群是具有广西特色的病例群，这里有趣味读片，群里的大咖将为您呈现如何找到那个重要端丝！这里更是一场联盟盛宴，邀您一起共同体验它博大精深的专业内涵和我为人人的无私情怀！
临床资料
第一轮讨论：
哦落花时节: 老年男性，急性病程，挠破背部痈后出现高热，咳黄痰，影像表现，右肺中叶见大片实变影，内见空洞，考虑痈破溃后金葡菌入血，血行感染至肺，坏死、黄痰、急性病程、高热、皮损、痈都支持金葡菌感染，有几点疑问:1.既然是血播感染，为何只累及一个肺叶？2.金葡菌感染会引起淋巴结肿大吗？抗感染治疗好转后多久才能恢复正常大小？
那个人: 考虑NTM？
必有路：TB＞奴卡＞金葡
大雄：考虑感染可以吗？
胖胖：如果没有明确范围，可以用筛选法。利用抗生素来逐步筛选出最终病原体，协和的微生物室就常用这种方法。
一切∮随缘: 右肺呈条状实变影，自肺门向外延伸，内带大，外带小，病变内部密度不均匀，可见坏死空洞，空洞不规则，近端支气管截断，远端胸膜牵拉，肺门淋巴结肿大，无增强。临床:有高热，咳嗽，起病40天，血象正常。考虑炎性:真菌（曲霉，毛霉，奴卡）。鉴别:结核，鳞癌。
王崇军: 是不是反晕征?
采莲: 老年男性，发热伴咳嗽咳痰40余天，慢性病程，因挠破背部疖痈后出现上述症状。伴痰中带血，咳黄痰，血象不明。右肺中叶片状实变影，边缘平直收缩，内有坏死形成的空洞，无液平，支气管壁增厚，管腔狭窄，考虑慢性感染性疾病，放线菌感染？肺结核？
go and see: 病灶整体间质性肺炎。亚急性起病，病灶局限，但患者症状相对较重，考虑鹦鹉热，鉴别OP。
joyzhy: 考虑感染，反晕（毛霉？），需要更多临床信息。
Sugar阿Q: 考虑感染，毛霉？NTM？
安智轩: 感染四大金刚？患者没有糖尿病史吧？
大雄：我还真的定不到病原体。从皮肤脓肿入手，要考虑诺卡菌，金葡菌病史太长了不大支持。但是影像学又不是典型血道分布，影像表现似乎与临床病史脱节。
不吝慷慨: 补充的实验室检查结果
许慧良: 老年男性患者，发热、咳嗽、咳痰40天，诱因为挠破背部痈，体温高达39.5度，畏寒、寒战，黄脓痰，右侧肿痛，偶有血痰。胸部CT：右肺中叶实变影，沿着支气管血管分布，内部见小坏死空洞，综合考虑，感染性病变，金葡菌/结核可能。
良孑: 病史要考虑金葡，但肺内病灶局限难以用金葡解释，考虑奴卡可能性大。
go and see: 姜老师，病人有养殖场工作史吗？
若晗: 背部有痈后，挠破后感染，考虑金葡可能。
毛勤香: 大方向考虑感染，有空洞的感觉，里面不干净。
雪狐7305: 病史像金葡，但是影像和血常规不支持。没看到血糖和白蛋白的结果，这个病人的白蛋白水平？有糖尿病吗？
大雄：金葡如果从皮肤入血，肺内就局限这么一块？不太理解。
joyzhy: 肺梗死会吗？
采莲: 尿素氮和肌酐有点高
大雄：肌酐高的还不少，肾功能受损。
采莲: 血象确实不算高。不知道降钙素原？
雪狐7305: 有糖尿病肾病？
傅昌瑜: 血糖6.51。
安智轩: 破局应该是姜老师补充的实验室检查资料上，肝功能异常。
大雄: 白蛋白还好
不吝慷慨: 应该是糖尿病肾病
张燕萍: 她有中心静脉插管，是透析用吗？
必有路：肾脏有问题的话，GPA或许也要鉴别
傅昌瑜: 中心静脉留置管：危重病人、使用一些特殊药物……
雪狐7305: 姜老师是说这个病人有糖尿病？
大雄：还是考虑金葡吧 我选择忽略病史。金葡慢性脓肿。
傅昌瑜：糖尿病肾病？那就简单粗暴考虑四大金刚。
毛勤香: 支持金葡，鉴别毛霉
安智轩: 奴卡
三个石头: 考虑感染，金葡菌？
采莲: 没见过金葡慢性脓肿
雪狐7305: 你们看到白蛋白是多少？我眼睛又搜了一遍，没看到。如果白蛋白低，会优先考虑奴卡。
傅昌瑜: 影像看看：金葡病灶不像，肺克不像，结核好像也不像，最像……
大雄: 最像放线吗？
毛勤香: 感觉里面不干净，丝丝拉拉的
傅昌瑜：反晕的感觉
*病变局限在中叶，下叶支气管壁稍增厚
*近端似乎堵塞
*内部斑片状坏死，坏死物丝丝拉拉
*支气管直达远端
*附近见索条影/小结节/GGO
第二轮讨论：
那个人: 这个是丝丝拉拉还是扩张的支气管呀？
南边：不是扩张的支气管，就是丝丝拉拉。
zyf: 支持放线菌！
大雄：毛霉？
安智轩: 看来毛霉跑不了了
那个人: 是，有道理，毛霉菌可能性大了
雪狐7305: 听南大分析影像，毛霉可能性大了。长程发热，LDH不高，应该不是淋巴瘤。背部病灶和肺部有没有关联？
安智轩: 不过淋巴瘤也不能排除。
goand see: 鉴别诊断加个淋巴瘤。
哦落花时节: 高热的结核，不考虑
傅昌瑜: 糖尿病—反晕征—毛霉？
病例结果：毛霉
第三轮讨论：
安智轩: 毛霉的病例都很经典，一个是大家平时见得少；第二个是特征不明显，丝丝拉拉的。
大雄：丝丝拉拉病理是有结构凝固性坏死。
不吝慷慨: 毛霉的反晕征，一般是在病变初期；细菌性的反晕征，一般是在吸收期。丝丝拉拉应该是真菌丝吧？
大雄：不完全是
南边: 菌丝缠绕容易形成
王崇军: 也可以是坏死残余正常组织。
大雄：对，不彻底坏死的残余肺组织
南边：金葡影像不支持。
不吝慷慨: 金葡菌血象也不支持啊！
由一个问题所引发的深入剖析...
王崇军: 这与皮肤脓肿有关系吗？
胖胖：差不多，接合菌的皮肤-内脏模式很经典，想想糖尿病继发接合菌病的鼻-脑扩散，这种播散性感染范围很广，结合影像好一些。这个人老年男性，其实免疫力肯定是有受损的，随机血糖高（但是没有HbA1c结果我不下结论，对于这种第一次接诊的病人，测HbA1c的意义远大于随机血糖，随机血糖要考虑应激，考虑饮食甚至输液都会影响），老年男性是容易患肺部的非典型感染的，不论是不是有肺病或免疫妥协，这个可能还是老龄继发的一个细胞免疫受损。具体的话，不支持典型细菌感染的依据已经在了，我不再赘述；但是这个人中毒症状明显，血象没有相应的响应，收网范围就可以窄一点。
*皮肤播散分枝杆菌没这么快，此患者G试验阴性，假丝酵母和曲菌可以排除。（前提：G试验是临床上最容易被干扰的微生物学检验之一，还有GM试验也容易受干扰，特治星就会导致GM试验莫名奇妙地报阳）
*皮肤播散感染进展比较快的非细菌病原：
①接合菌
②NTM里面的快速生长分枝杆菌（RGM）：偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌。之所以叫“快速生长” 是因为RGM不挑培养基且成功培养一般小于一周。
【快速生长分支杆菌（RGM）】
1.脓肿分枝杆菌是最常见也是最具侵袭性的，从皮肤伤口血播入肺是非常常见的感染模式，而且脓肿分枝杆菌的感染，医源性感染（包括手术带入、伤口感染、导管相关感染）是最常见的；其次就是一些可以导致皮肤屏障受损且消毒条件差劣的操作：例如非法医疗美容、纹身、足浴和修脚。
2.需要注意最近几年非法医疗美容（例如肉毒毒素注射、抽脂、脂肪填充和人工填充物植入）导致的RGM比例已经超过医源性感染了。基本模式就是非法医疗美容操作的数周和数月之后先出现难愈的伤口破溃和化脓，然后再出现播散性的内脏感染，例如肺部感染、脓毒症、心内膜炎和淋巴结炎。
3.怀疑RGM感染的话，培养基本很快就可以报阳，通常不需要其他辅助实验室检查。但是RGM的药敏区别巨大，尤其是对大环内酯（erm基因介导）和碳青霉烯的耐药性，如果不能获得延时药敏（培养第14日进行纸片法测试）或者需要紧急治疗，阿米卡星加亚胺培南、头孢西丁、TMP-SMX、四环素类（主要为多西环素和替加环素）至少一种是标准治疗。
【接合菌】
1.接合菌的特性是嗜酸、嗜糖、嗜铁，接合菌感染除了典型的免疫妥协之外，接合菌最高危的人群：
①糖尿病：尤其是血糖控制不佳或近期存在酮症酸中毒的患者
②创伤、医疗操作或自然灾害：包括偶然外伤（例如本病人）、医源性感染（例如手术、导管感染、使用受污染的非侵入性医疗器械）、海啸和飓风
③铁过载或存在铁载体：包括输血依赖患者（输注15-20单位以上红细胞且未行除铁疗法）、遗传性血色病患者、使用去铁胺治疗铁过载和铝中毒的患者。去铁胺在体内可以形成铁载体，所以使用去铁胺治疗的患者，无论是否现存铁过载都是接合菌感染的最高危人群，但是如果使用地拉罗司或去铁酮治疗就不会有这个风险。
④长期使用对接合菌无活性的抗真菌药物最常见的情况是因血液恶性肿瘤、干细胞移植或免疫缺陷而长期使用伏立康唑的患者 系统性（口服或注射）使用伊曲康唑或氟康唑可能也有风险。
2.接合菌病的病理特征：菌丝沿血管网生长并播散，同时会有大量坏死组织入血导致局部或远处部位梗死，鼻-眶-脑播散的接合菌病为什么首先表现为鼻部黑痂,其实就是接合菌菌丝引起的近端梗死。
3.接合菌病=毛霉菌病，现在对接合菌感染的微生物学和分子生物学分类研究尚存争议，某些文献（例如桑福德指南）支持“接合菌病”的名称，因为临床的“毛霉菌病”总是由接合菌纲真菌引起，但是另外一部分文献（例如UpToDate）更支持“毛霉菌病”的名称，因为临床可致病的接合菌（例如根霉、毛霉和根毛霉）在分子生物学上都是极度贴近毛霉目的。
4.肺接合菌感染途径：既可以是吸入性感染，也可以是血行播散，特征其实就和影像一样，菌丝沿血管快速蔓延，伴随近段的梗死和坏死，不过肺接合菌感染在糖尿病患者中发生率低于鼻-眶-脑感染。
对于某些人群，例如糖尿病患者、接受免疫抑制剂治疗的患者、早产或营养不良的婴儿，接合菌感染的首先部位也可以是消化道，简单来说提示接合菌感染风险高的特征，就按照“嗜酸、嗜糖、嗜铁”来记就可以：①嗜酸：近期酸中毒；②嗜糖：糖尿病，尤其是血糖控制不良；③嗜铁：输血依赖、确诊铁过载、血色病、接受去铁胺治疗。
5.接合菌病诊断：理论上可以靠培养、组织病理学找菌丝、分子诊断（例如NGS）。
但是培养成功的概率非常低；组织病理学找菌丝快速有效、阳性率高；如果二者都阴性，NGS可以明确诊断。
6.接合菌治疗：目前的金标准是外科彻底清创（如果可行）+两性霉素B。最好选择两性霉素B脂质体（AmBisome，国内没有）或传统两性霉素B制剂。
①有的文献报道两性霉素B脂带复合物（例如安浮特克和锋克松）的疗效比其他两性霉素B制剂和三唑类药物（艾沙康唑和泊沙康唑）均差。
②如果两性霉素B治疗不可行或失败，国内目前最好的选择是泊沙康唑缓释片（不是糖浆），泊沙康唑缓释片的血药浓度更稳定。
③目前两性霉素B脂质体（AmBisome，吉利德公司）和硫酸艾沙康唑（Cresemba，辉瑞公司）都已经在国内提交了NDA申请，可能过一段时间会上市。
【确诊铁过载的两种方法】
①化验铁蛋白，但是感染等应激因素铁蛋白也会异常高。
②对肝脏和/或心脏进行磁共振T2*序列扫描，发现异常高信号。
相比之下西方国家的医生更常采取MRIT2*扫描
有关毛霉的影像学延伸...
肺毛霉菌病CT影像表现呈多样性,不同病程时期CT 征象不同。一般规律是气道侵犯-渗出、实变、结节形成- 节段性肺出血梗死- 坏死物排出- 厚壁空洞形成，随病程进展常出现以下特征性CT 征象。
1.晕征:表现为肿块/ 结节周围的磨玻璃样密度影,病理基础是真菌浸润血管,引起坏死性血管炎、菌栓。
2.反晕征:表现为病灶中心局灶性磨玻璃密度影,周围高密度影,病理基础是中央为细胞碎片、粘液及坏死物,周围肺实变。
3.空气新月征:表现为肺结节、肿块或实变中央坏死结构与外周肺实质之间形成了“新月形”低密度空气带,病理基础是菌丝造成肺动脉栓塞,经过治疗或恢复,梗塞灶中央收缩,气体进入,形成的新月形裂痕;洞内菌球征/ 菌丝征表现为空洞内球形灶或网格样、丝状物混杂影,病理基础是空洞内分布菌丝体、孢子、分泌物及细胞碎屑残留,可凝聚形成菌球。
鉴别诊断
1.肺门型:特别是表现为支气管内肿块，应与中央型肺癌鉴别。前者感染征象明显、病情进展快、易出现液化坏死；后者具有一段时间病史，节段性支气管狭窄/闭塞，常伴阻塞性炎症。
2.肿块/结节型：可以是单发或多发，单发的肿块或结节可有分叶状及毛刺征象，应与周围型肺癌鉴别，多发肿块或结节时要与转移瘤等进行鉴别诊断，当前者伴有晕征、液化坏死时有助于鉴别。
3.肺炎型、厚壁空洞型：应与普通肺炎、肺脓肿、肺结核及空洞型肺癌等相鉴别，普通肺炎多以渗出/实变为主，肺脓肿常常是单发病灶，肺结核具有优势发病肺段、常伴卫星灶、钙化，空洞性肺癌常见壁结节、强化明显。
4.肺毛霉菌病还需要与其他侵袭性肺真菌感染以及肺少见疾病鉴别，如韦格氏肉芽肿、卡波氏肉瘤等。
【参考文献】
贾坤,余建群,粟丽,刘莹,赵俊逸.肺毛霉菌病的CT影像特点分析[J].临床肺科杂志,2020,25(05):794-798.
总结
临床与影像：
1、老年男性，发热伴咳嗽、咳痰40余天，慢性病程，因挠破背部疖痈后出现上述症状，后期症状加重、伴高热、畏寒、寒战、咳黄痰，痰中带血，右胸痛。血象正常。
2、影像表现：
右肺中叶团片状混杂密度影，内密度不均匀，内见坏死及空洞，空洞内见丝状结构，支气管壁增厚，管腔狭窄，病灶周围见晕征，邻近肺见纤维索条影。影像总体倾向感染、符合真菌感染（毛霉菌）。
综合分析：
1、病程较长，临床中毒症状不重，有咯血，炎性指标不高，有糖尿病病史背景。单肺叶发病，没有血播特点，且没有成串有薄壁气囊，基本可以排外血行感染，所以千万别因挠破背部疖痈后出现高热、寒战、咳痰这一外表征象所迷惑，而一口咬定是金葡菌感染。
2.来看CT病灶本质：毛霉内中带更多见，有时可见反晕，易出现空洞，洞壁比较松散，腔内可有类似丝状物的条索影等。本例病灶位于中叶外侧段，影像不属常见的典型的毛霉病特征，但病灶内空洞，周围晕征及反晕还是有一些特点，特别是空洞内部结构。
3、空洞病理上为肺内病变发生坏死、液化，坏死组织经引流支气管排出所致，包括肿瘤空洞及感染性空洞， 感染性空洞包含肺脓肿、结核性空洞 、真菌性空洞及其他感染性空洞。肿瘤性空洞主要特点是壁厚薄不均，空洞内缘凹凸不平，本病例基本排除，肺脓肿的空洞，大部分能见气液平，此例液平不明显，不支持。结核空洞好发于上叶尖后段及下叶背段，壁薄且基本均匀，内缘光滑，空洞内干净，周围常见卫星灶，本例不符合，排除。真菌性空洞常见到新月征、空洞内悬浮结节、空洞内丝状结构、晕征、且多与其他表现同时存在、有时进展迅速，此例病灶内见坏死物丝丝拉拉，周围有晕，有反晕征，考虑真菌，符合毛霉菌感染。
总之，局限在中叶病变多为感染，有慢性病程、有晕、有空洞、空洞内有丝状结构以及悬浮结节时，要想到真菌感染的可能。当然确诊要依赖临床资料及实验室资料。
编辑：张慧
审核：冯连彩 李洁