细胞因子风暴和细胞因子释放综合征是危及生命的全身性炎症综合征，涉及循环系统内细胞因子水平升高和免疫细胞过度活化。其触发原因可以是治疗、病原体、癌症、自身免疫病和单基因病。临床医生准确识别细胞因子风暴非常重要，因其具有重要预后和治疗意义。12月3日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表综述《细胞因子风暴》（Cytokine storm. N Engl J Med 2020;383:2255-73）。这篇综述为细胞因子风暴讨论了该综合征的病理生理学特征、临床表现和治疗；并且概述了以下几方面病因：医源性、病原体诱发、肿瘤诱发和单基因病或自身免疫性疾病。该综述还系统总结了Covid-19相关的细胞因子风暴。这篇长达19页、正文部分近8000个英文单词的综述由CAR T领军人物、宾夕法尼亚大学医学院Carl June及其同事David Fajgenbaum教授撰写，其希望通过本文为临床医生提供细胞因子风暴的统一定义，以及管理细胞因子风暴所必需的分期、评估和治疗工具。我们仅在此介绍该综述的部分内容。阅读全文和全部图表，尤其是参与细胞因子风暴的细胞类型、病原体诱发的细胞因子风暴、单基因或自身免疫性细胞因子风暴以及与COVID-19相关的细胞因子风暴，请点击微信小程序图片，或访问NEJM医学前沿APP或官网。
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今年距离首次描述嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法后的细胞因子风暴已有10年，距离文献中首次使用细胞因子风暴一词描述异基因造血干细胞移植后的急性移植物抗宿主病这一移植综合征已有27年。如今，Covid-19大流行再次提醒我们有效宿主免疫应答的关键作用，而免疫失调会对机体造成巨大破坏。过度免疫应答被怀疑是1918-1919年流感大流行的患者死因之一。事实上，与引起甲型流感的常见参考毒株相比，从1918年大流行分离出的一种重构H1N1病毒在小鼠中引发了明显的肺部炎症。用于消除细胞因子风暴的最早靶向疗法之一是抗白介素-6（IL-6）受体单克隆抗体托珠单抗，起初被用于治疗特发性多中心型卡斯尔曼病。细胞因子风暴或细胞因子释放综合征目前尚无获得广泛认可的定义，关于这些疾病与适当炎症反应之间的区别，目前也有分歧。虽然细胞因子风暴在无病原体而细胞因子水平升高的疾病中容易识别，但重度感染后正常应答和失调应答的界限却是模糊的，特别是考虑到某些细胞因子可能既有助于控制感染，同时也对宿主有害。这些炎症介质的相互依赖使得正常应答和失调应答之间的区别进一步复杂化。细胞因子风暴是一种涵盖数种以全身症状、全身炎症和多器官功能障碍为特征的免疫失调性疾病，如果治疗不当，可能导致多器官功能衰竭（图1）。细胞因子风暴的发病和持续时间不同，具体取决于病因和给予的治疗。虽然细胞因子风暴的最初驱动因素可能不同，但后期临床表现却趋同并经常重叠。几乎全部细胞因子风暴患者均有发热，重度病例可能有高热。此外，患者可能有疲劳、厌食、头痛、皮疹、腹泻、关节痛、肌痛和神经精神症状。这些症状可能是由细胞因子诱发的组织损伤或急性期生理变化直接导致，也可能是由免疫细胞介导的应答导致。病例可迅速发展为弥散性血管内凝血，并伴有血管闭塞或灾难性出血、呼吸困难、低氧血症、低血压、止血失衡、血管扩张性休克和死亡。许多患者有呼吸系统症状，包括咳嗽和呼吸急促，并且可发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）伴低氧血症，可能需要机械通气。过度炎症、凝血病和低血小板计数的联合作用使细胞因子风暴患者成为自发性出血的高危患者。
图1. 细胞因子风暴的临床表现
重度细胞因子风暴病例还可发生肾衰竭、急性肝损伤或胆汁淤积，以及与应激相关的心肌病或Takotsubo综合征样心肌病。肾功能障碍、内皮细胞死亡和急性期低白蛋白血症的联合作用可导致毛细血管渗漏综合征和全身性水肿，即与接受大剂量IL-2治疗的癌症患者相似的变化。与T细胞免疫治疗相关的神经毒性被称为与免疫效应细胞相关的神经毒性综合征或与细胞因子释放综合征相关的脑病。神经毒性作用常常迟发，即在细胞因子风暴发生几日后出现。细胞因子风暴的实验室检查结果因人而异，受基础病因影响。非特异性炎症标志物（如C反应蛋白）普遍升高，并且与严重程度相关。许多患者出现高甘油三酯血症及各种血细胞计数异常，如白细胞增多、白细胞减少、贫血、血小板减少，以及铁蛋白和D-二聚体水平升高。循环系统内的细胞计数变化很可能是由于以下几方面的复杂相互作用：细胞因子诱发的骨髓内细胞生成和动员变化、免疫介导的破坏和趋化因子诱导的迁移。患者通常有血清炎症细胞因子水平显著升高，如干扰素γ（或者CXCL9和CXCL10，干扰素γ诱导的趋化因子）、IL-6、IL-10和可溶性IL-2受体α（T细胞激活的标志物）。在CAR T细胞疗法诱发的细胞因子风暴和其他几种细胞因子风暴疾病中可观察到血清IL-6水平显著升高。细胞因子风暴患者的评估方法应完成以下三个主要目标：确定基础疾病（并排除可能与细胞因子风暴有相似表现的疾病）、严重程度和临床轨迹。应对所有细胞因子风暴疑似病例进行全面感染检查，以及肾功能和肝功能的实验室评估。应测定炎症急性期生物标志物（如CRP和铁蛋白）和血细胞计数，因为这些指标与疾病活动度有关。如果呼吸评估需要，应进行动脉血气分析。细胞因子曲线可能有助于确定相对于基线值的趋势，但获得这些结果通常需要一段时间，因此无法成为即时检查的一部分，也无法指导治疗决策。确定细胞因子风暴的基础疾病可能比较困难。细胞因子风暴并非排除性诊断，而且可能涵盖多种疾病。例如，患者可能同时患脓毒症和细胞因子风暴。重要的是区分医源性原因（如CAR T细胞疗法）导致的细胞因子风暴和全身感染引起的细胞因子风暴，因为对败血症患者使用免疫抑制治疗可能有害。遗憾的是，仅仅根据临床表现，我们很难区分脓毒症导致的细胞因子风暴和CAR T细胞疗法导致的细胞因子风暴。考虑细胞因子风暴时应排除的疾病包括过敏和对微生物感染的生理反应。用于预测和评估细胞因子风暴严重程度的分级系统因病因而异。血清生物标志物（包括糖蛋白130 [gp130]、干扰素γ和IL-1受体拮抗剂[IL1RA]）可预测CAR T细胞疗法诱发的细胞因子风暴的严重程度，另外还有分级量表可评估当前的严重程度。炎症涉及在多细胞生物体中进化形成的生物机制，该机制可通过激活先天和适应性免疫应答来抑制侵入体内的病原体并应对损伤。细胞因子风暴中的免疫系统过度激活可能是由以下原因引起：不适当的触发或危险感知，在无病原体的情况下引发应答（如在涉及炎性小体不适当激活的遗传病或特发性多中心卡斯尔曼病中）；不适当或无效的应答幅度，涉及效应免疫细胞的过度激活（如CAR T细胞疗法引起的细胞因子风暴）、压倒性的病原体负担（如脓毒症）或未控制的感染和长时间免疫激活（如与EB病毒[EBV]相关的HLH）；或者未能消除免疫应答并恢复稳态（如在原发性HLH中）。由于细胞因子风暴目前并无统一定义，并且关于细胞因子风暴和生理性炎症反应之间的区别存在分歧，因此我们提出识别细胞因子风暴的以下三项标准：循环系统内细胞因子水平升高，全身急性炎症症状，以及有超出对病原体（如果有病原体）正常应答水平的炎症导致的继发性器官功能障碍（通常为肾、肝或肺功能障碍）或者细胞因子驱动的器官功能障碍（如果无病原体）。简而言之，细胞因子风暴涉及可引起附带损伤的免疫应答，且附带损伤可能超过免疫应答的直接益处。因此，在病原体负担高的情况下，如果未发生过度继发性器官功能障碍，则通过很高的炎症反应来控制感染可能是适合的，然而在与癌症相关的HLH或特发性多中心卡斯尔曼病中，同样高水平的细胞因子属于病理状态，即细胞因子风暴，因为并无需要免疫应答的病原体，并且中和细胞因子的药物和其他抗炎药物对患者有益。
图2. 细胞因子风暴的病理生理学特征。
由于细胞因子半衰期短，循环系统内的细胞因子水平可能无法准确反映局部组织内的水平，而且并非世界各地都有测定条件，因此循环系统内的细胞因子水平很难测定。对于超出正常范围的细胞因子水平升高，我们并未提出具体阈值，而且由于缺乏证据，我们也不推荐特定的细胞因子组合，也无法列出必定会升高的细胞因子。但我们相信未来这将是一个重要研究领域，可以从多学科系统性评估中获益。先天免疫系统的细胞是抵抗病原体的第一道防线。中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞可识别病原体、生成细胞因子并吞噬病原体和细胞。此外还有许多其他先天免疫细胞，如树突状细胞、γ-δ T细胞和自然杀伤细胞（NK）。先天免疫细胞利用模式识别受体（不是针对任何特定抗原的受体）识别各种入侵微生物并做出应答，其应答方式是生成细胞因子，进而激活适应性免疫系统的细胞。适应性免疫系统包括B细胞和T细胞。T细胞分化成具有不同效应细胞功能的许多亚群，这些亚群可能参与了细胞因子风暴。细胞因子风暴的发病机制中最常涉及的先天细胞包括中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞。中性粒细胞可产生中性粒细胞胞外陷阱，这是一个纤维网络，可促进血栓形成，并在细胞因子风暴期间增加生成的细胞因子。巨噬细胞是组织常驻细胞，常由循环系统内的单核细胞产生，不分裂；它们具有多种功能，包括吞噬衰老细胞、组织修复和免疫调节，以及抗原呈递。在多种形式的细胞因子风暴中，巨噬细胞被激活并分泌过量细胞因子，最终造成重度组织损伤，导致器官衰竭。干扰素γ可诱导巨噬细胞吞噬血细胞，这可能导致了细胞因子风暴患者常见的血细胞减少。在某些类型的细胞因子风暴中，NK细胞的细胞溶解功能减弱，这可能导致长时间抗原刺激和炎症难以消除。过多的IL-6可能减少穿孔素和颗粒酶的生成，从而介导NK细胞功能受损。相对而言，我们近些年才对细胞因子风暴这一疾病有所认识。分子克隆技术的出现帮助我们发现了细胞因子风暴涉及的全套细胞因子和趋化因子（表1），也推动了我们对这一疾病的认识。重组细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF和干扰素γ）治疗癌症患者可产生重度毒性作用或导致死亡，这与细胞因子在细胞因子风暴中作为过度炎症介质发挥核心作用相符。反过来，使用单克隆抗体中和特定细胞因子可以减轻症状和改善器官功能，这表明过高水平的某些细胞因子在多种类型的细胞因子风暴中发挥关键作用。
表1. 细胞因子风暴的临床原因、病理驱动因素和治疗方法*
复杂且相互连接的细胞类型、信号通路和细胞因子网络参与了细胞因子风暴。干扰素γ、IL-1、IL-6、TNF和IL-18是细胞因子风暴中水平常升高的关键细胞因子，被认为具有核心免疫病理作用。临床上，干扰素γ会引起发热、寒战、头痛、头晕和疲劳。依帕伐单抗（emapalumab）是与干扰素γ结合的单克隆抗体，最近被批准用于治疗原发性HLH患者的细胞因子风暴。依帕伐单抗可能对其他细胞因子风暴也有效，如巨噬细胞活化综合征或与CAR T细胞相关的细胞因子风暴，但用于后者时依帕伐单抗可能会减弱CAR T细胞的抗癌作用。CAR T细胞经过基因工程改造，用于识别和清除CD19+淋巴瘤细胞；输入CAR T细胞可诱发细胞因子风暴，以及超生理水平的干扰素γ和IL-6。高度活化的CAR T细胞显然是细胞因子风暴的启动因素。虽然一些研究提示发挥驱动作用的细胞因子是由CAR T细胞释放，进而导致T细胞活化和炎症细胞因子释放这一正反馈环，但最近的小鼠研究提示，细胞因子和介导细胞因子风暴严重程度的因子并非CAR T细胞生成，而是巨噬细胞生成，并且可通过IL-6和白介素阻滞剂逆转。肿瘤溶解很可能也是通过诱导靶细胞焦亡来促进细胞因子风暴。由于IL-6阻滞剂可高效逆转大多数患者的症状和器官功能障碍，因此在CAR T细胞疗法诱发的细胞因子风暴中，IL-6可能是发挥驱动作用的细胞因子。糖皮质激素和IL-1抑制剂也可有效治疗此类细胞因子风暴。使用其他与T细胞结合的免疫疗法（如blinatumomab，这是一种与CD19+和CD3+ T细胞结合的双特异性抗体）时，也可观察到细胞因子风暴。与CAR T细胞类似，活化的T细胞可启动细胞因子风暴，巨噬细胞活化可推动blinatumomab诱发的细胞因子风暴；抗IL-6抗体也对此类细胞因子风暴有效。然而，并非所有接受CAR T细胞或blinatumomab治疗的患者都会发生细胞因子风暴，所以可能有其他因素（如CAR结构和设计、疾病负担和宿主基因组背景）在其中产生影响。在最近一项关于NK细胞CAR疗法的研究中，并无细胞因子风暴，甚至并无IL-6水平升高的病例报告，这可能是由于与T细胞相比，NK细胞生成的IL-6较少，并且与骨髓细胞之间有不同串流方式。细胞因子风暴的其他医源性病因包括利妥昔单抗、基因疗法、免疫检查点抑制剂、心脏旁路手术和异基因干细胞移植，以及用于生物战的生物制剂，如葡萄球菌肠毒素B和土拉热弗朗西丝菌。细胞因子风暴的一般治疗策略包括旨在维持关键器官功能的支持性治疗，控制基础疾病和消除导致免疫系统异常激活的触发因素，以及靶向免疫调节或非特异性免疫抑制（旨在限制被激活的免疫系统造成的附带损伤）。鉴于针对免疫系统各个方面的新疗法越来越多，我们也具备了探索疾病生物学机制的能力，因此接下来的研究重点应该是发现可用于各种细胞因子风暴药物，以及可为适当患者（不论基础疾病如何）选择适当药物的精准诊断方法。对全身性幼年特发性关节炎患者进行的一项研究表明，其中有些患者亚组的细胞因子谱是以IL-6和IL-18为主，这提示现有的一些疗法可能有效。同样，最近发现生物标志物可有效预测阿那白滞素或托珠单抗治疗有效的成年发病型斯蒂尔病患者。精准肿瘤学取得的进展提示，我们需要对细胞因子风暴开展类似研究，从而可以跨越疾病界限识别出特异性治疗靶点，以及识别出提示某些药物有效的标志。此外，研究者正在评估通过血浆置换和血浆过滤柱（可吸附细胞因子）治疗细胞因子风暴。我们在治疗细胞因子风暴时一定要应考虑几个因素。使用现有药物（抗IL-6、抗干扰素γ或抗IL-1β抗体）中和循环系统内水平升高的某一细胞因子并不一定有效，而阻断循环系统内偏低或正常的某一细胞因子却可能有效（如果该细胞因子是过度炎症回路的关键组分成分或者如果组织内的水平可能升高）。此外，本综述中提到的各种治疗方法均具有其独特的副作用和风险特性。所有靶向药物均具有靶点特异性风险，而联合治疗较单药治疗有更多的潜在风险。此外，病理性过度炎症本身就是一种免疫缺陷，可使患者面临感染风险，而免疫抑制剂极有可能进一步增加感染风险。在这样一个分析细胞因子谱和实施个体化用药的时代，我们对患者采取经验性治疗时必须实施监测并采取适当预防措施，而且一定要通过随机对照试验评估疗效和安全性。炎症反应期间的轻度、继发性器官功能障碍如果有助于宿主战胜感染并存活，那么这种炎症反应在进化上就是可以接受的。如果炎症反应导致过度器官功能障碍，使宿主（在无通气支持和透析的情况下）在生存和繁殖适度方面面临风险，那么这种炎症反应就是病理性的。我们体内存在调节免疫应答和预防细胞因子风暴的广泛调节机制。然而，医源性原因、病原体、癌症、自身免疫和自身炎症机制等仍然可能导致细胞因子风暴。鉴别具有保护作用的炎症反应和病理性的细胞因子风暴将影响我们采取的治疗方案，但两者的鉴别相当困难。细胞因子风暴尚无统一定义，而且在如何定义以及某些疾病（如COVID-19）是否应纳入细胞因子风暴疾病谱方面，仍有许多争议。我们根据以下标准提出了细胞因子风暴的统一定义：循环系统内细胞因子水平升高，急性全身炎症症状，以及有超出对病原体（如果有病原体）正常应答水平所导致的继发性器官功能障碍。在“多组学”分析和免疫系统治疗性调节方面的不断进展和来自各方的协同努力，将使细胞因子风暴患者的结局持续改善。
