阿尔茨海默病新进展：一种新的血液诊断测试或将成功！
阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是一种常见于老年人的神经退行性疾病，其主要病理变化是大脑皮质弥散性萎缩、神经原纤维缠结和神经细胞间大量老年斑形成等，以进行性认知障碍和记忆功能减退为其主要临床症状。
AD是最常见的老年性痴呆症，其认知功能障碍由轻度的情绪不稳、对周围的人冷淡，逐渐发展到重度的健忘、失语、失用乃至失认，最终完全失去肌肉的控制，这对患有AD的老年人及家庭来说，不仅仅在经济方面有着巨大的负担，而且在生活方面也造成了沉重的影响。随着目前社会人口预期寿命的增长，在老年人群范围内AD的发病率呈现大幅上升的趋势。
2018年，美国预计超过570万AD患者，而由于人口老龄化加快，至2050年，这一数字将达到1400万。从2010年开始，AD已经成为美国的第6大死因，每年死于AD的人数超过乳腺癌、前列腺癌的总和，并且处于快速增长的阶段。由于中晚期的AD患者逐渐失去生活自理能力，需要投入大量人力物力进行陪护，造成沉重的社会负担。单美国一国在2018年投入至AD以及其他痴呆患者的诊疗、护理费用就达到2770亿美元。根据阿尔兹海默症国际协会（Alzheimer’sDisease International）估计，2018年全球投入在痴呆症的诊疗、护理费用达到10000亿美元。如果痴呆是一个国家的话，它将排在印度尼西亚之后，是世界第17大经济体。而如果痴呆是一个公司，那么它将超过市值7706亿美元的微软（2018年12月29日），排名第一。
然而遗憾的是，阿尔茨海默病（AD）是一种特别令人不安的神经退行性疾病。不仅没有合适的方法来减缓疾病的进展，而且目前还没有针对AD的明确诊断测试。虽然临床医生已经擅长根据一系列检测结果诊断出这种疾病，但是过多的神经系统症状与AD的症状重叠，使得诊断过程异常混乱。
最近，伦敦国王学院研究人员的一项新研究报道了一类特别的分子，这类分子标志物可能可以用于AD的辅助诊断。该研究小组发现，这类特定的脂肪类分子属于内源性大麻素通路途径，这些脂肪类分子在脑淀粉样蛋白高表达的研究对象中往往也高表达，猜测它们可能有助于诱导睡眠。这项新研究的结果已经在《阿尔茨海默氏症和老年痴呆症》的杂志中发表。 “这次的研究非常具有原创行和开拓性，因为之前从未有相关的文章报道过这类分子，这些脂质分子源自于大脑，但是能够在血液中检查到并被研究，因为淀粉样蛋白沉积会增加阿尔茨海默病的发生率，”高级研究调查员Cristina Legido-Quigley博士说，他是伦敦国王科学院药学院的高级讲师。 “已知这些脂肪酰胺具有神经保护作用，可诱导睡眠。还有证据表明淀粉样蛋白在大脑中积聚，引起睡眠缺乏，因此这些分子可能在清除大脑中的毒性淀粉样蛋白中发挥作用。
AD最典型的病理特征是细胞外β-淀粉样斑块沉积，以及细胞内神经元过磷酸化Tau蛋白纤维缠结。Aβ-淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）裂解而来。APP在不同的酶的切割形成不同长度的β-淀粉样蛋白，其中以β-淀粉样蛋白1-40（Aβ1-40），以及β-淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）为主。可溶性的Aβ1-42具有神经毒性，能够减少突触数量，并且还能够诱导Tau蛋白过磷酸化，导致Tau蛋白在神经元内大量沉积，形成神经纤维缠结，进一步造成突触损害，最终导致AD的发生。但是，迄今为止针对淀粉样蛋白开发的药物在恢复记忆方面尚未成功。
为了研究血液中的是否存在相关的分子标志物与大脑中的淀粉样蛋白相关，研究人员在研究的过程中使用了一种类似于广撒网的钓鱼技术，以便在血液中捕获尽可能多的分子。然后，他们获得了数百个分子列表，发现脂肪酸酰胺与大脑中的淀粉样蛋白一致。研究小组还发现，这些分子与大脑萎缩和记忆力减退有关。
“这项研究共分析了593份血浆样本，这些样本都选自欧洲医学信息协作网，一个基于多模型研究收集到的阿尔茨海默病生物标志物的数据库，其中认知健康组（n = 242），轻度认知障碍组（n = 236）或患有AD型痴呆的个体（n = 15），“作者写道。 “通过对血浆代谢物（n = 883），脑脊液标志物，磁共振成像结果，认知和临床诊断数据之间进行了Logistic回归分析。”
注：现阶段的主要诊断方法是联合诊断，主要的方法包括：
1、神经心理学测试，认知损伤测评；
2、脑部核磁共振（MRI）；
3、β-淀粉样蛋白PET扫描，以及Tau蛋白PET扫描；
4、脑脊液（cerebrospinalfluid，CSF）标志物，如β-淀粉样蛋白，Tau蛋白检测等。
非常有意思的是，研究人员通过代谢组学相关的分析，找到众多与已知AD蛋白相关的分子。在这些相关的分子中，“有8种代谢产物与β淀粉样蛋白相关，1种与CSF中的t-tau相关，它们主要是脂肪酸酰胺（PFAMs），脂质因子和氨基酸，”作者说。 “这些分子中，PFAMs，谷氨酸和天冬氨酸也与海马体积和记忆有关。”
研究人员对他们的研究结果感到非常兴奋，但他们也明白，在将这些分子称为AD的最终生物标志物之前，还有许多工作需要完成。
由于AD的病程是一个不可逆的过程，迄今为止没有有效的治疗药物和手段，因此与癌症一样，阿尔兹海默症的治疗关键是早期诊断，在疾病的早期对阿尔兹海默症进行干预和延缓。但是，迄今为止尚未有一种足够准确的方法可以预测痴呆并早期诊断。
“阿尔茨海默病新治疗方法急需的先决条件是可靠的诊断测试，可用于识别处于危险中的人。 “Legido-Quigley总结说，血液检测比测量大脑中的淀粉样蛋白更便宜，而且这种筛查方法也更简便。” “当然今后还有更多工作要做。到目前为止，我们已经在近600名参与者中测量了这些分子，并希望扩大到数千人，以确定是否确实可以进行新的血液诊断测试。”
Reference: Primary fatty amides in plasma associated with brain amyloid burden, hippocampal volume, and memory in the European Medical Information Framework for Alzheimer’s Disease biomarker discovery cohort.