肠·道 | 张展：17分钟一览“食品添加剂”与肠道菌群的情仇
大家下午好，我是来自南京医科大学公共卫生学院的张展。
今天我们来聊一聊食品添加剂的问题。
改革开放以来，我们国家的经济建设取得了巨大的成就，中国人民不再担心挨饿的问题。我们现在更关注的是如何吃得安全、如何吃得健康。
谈到食品安全，很多人就会想到食品添加剂。很多人以为现在存在的许多食品安全问题是由于食品添加剂造成的。这样的误解，我相信在很多人的脑海里会出现。
今天我们就从肠道菌群的角度，来重新认识一下食品添加剂。
食品添加剂是什么呢？
食品添加剂是在食品中广泛存在的，是为了改善我们食品的品质和色、香、味，或者是为了防腐、保鲜，或者是为了食品加工工艺的需要而加入到食品当中的人工合成的或者是天然的物质。我们国家目前批准上市的有 23 类，大约 2400 余种。食品添加剂现在在食品中广泛被应用，被誉为现代食品加工制造业的灵魂。
但是我要强调的是，食品添加剂并不是现代食品加工业的产物。早在西汉时期，中国人民就发明了卤水点豆腐，这个卤水就是一个食品添加剂，距今已经有 2000 多年的历史了。中国人民经常吃的油条里面含有的明矾、小苏打，也是食品添加剂。
现实生活中，我们经常把食品添加剂和非法添加物混为一谈。譬如，很多人以为三聚氰胺、吊白块、瘦肉精或者是苏丹红就是食品添加剂。其实，我们国家法律规定里面没有规定这些，它们都是非法添加物，而不是食品添加剂。
我们国家规定，食品添加剂的使用应该遵循以下几个原则。
首先第一个，也是最重要的一个，就是安全无害，就是不应该对我们的人体健康产生任何的危害。
第二，它不应该或者是不能用来掩盖食品的变质腐败，不应该掩盖食品本身或者是在加工当中的质量缺陷，或者是以掺杂、掺假等为目的来使用。
此外，我们还应该重视食品添加剂的使用剂量。
还有一个问题也不容忽视，就是食品添加剂的使用不能够降低食品本身有的营养价值。
在我们人体肠道内大约有 100 万亿个细菌，它们对我们机体的代谢、免疫等功能的维持具有重要的作用。
膳食营养不仅对我们的人体健康至关重要，对我们肠道内的数以亿计的肠道微生物的健康和生存也至关重要。
当我们吃了一个食物以后，食品中的添加剂会随着食品进入到我们的消化道。来到肠道之后，会和我们的肠道细菌有一个美丽的邂逅。这个邂逅到底是好的还是坏的呢？
现在有越来越多的研究表明，许多食品添加剂——譬如说甜味剂、着色剂、乳化剂以及多元醇、功能性果胶等等，它们可以通过调节机体的肠道菌群的结构或者是功能，或者是它们可以被肠道菌群代谢活化，或者是代谢减毒，而排出体外来影响机体的功能，通过影响机体的肝-肠轴、肠-脑轴或者是肺-肠轴等等，来影响我们机体器官的功能。
人造甜味剂是用来替代糖而添加到我们食品饮料当中的一类食品添加剂。
大量的研究表明，长期摄入人造甜味剂不仅可以影响我们机体的激素水平，还可以导致我们实验对象，包括小鼠，还有我们健康的志愿者，出现葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗等症状。
用抗生素提前处理实验动物，把肠道菌群清除以后，这样的现象就没有了。这说明什么呢？说明肠道菌群在其中发挥了非常重要的作用。
更为有趣的是，肥胖的母亲在怀孕期间，如果长期摄入这种低热量的人造甜味剂的话，还会加剧子代在生命早期出现的肥胖或者是葡萄糖耐量受损，还可以改变子代大脑当中跟奖赏相关基因的表达，从而影响子代的饮食偏好。
此外，人造的甜味剂还可以影响子代的肠道菌群。将这些肠道菌群移植到无菌的小鼠体内也可以增加无菌小鼠的体重、血糖或者是血脂。
乳化剂也是我们食品当中经常存在的一个食品添加剂。最常见的就是羧甲基纤维素和聚山梨酯-80。
它们的暴露可以扰乱肠道菌群的正常结构。因为它们的作用机理有点像我们的洗洁精，它可以抑制我们肠道菌群和肠道上皮的吸附，从而促进我们机体的代谢综合征。
此外，它们还可以诱导正常的小鼠产生一个轻微的炎症，加重基因缺陷型的小鼠出现类似于 IBD 一样的症状。
无菌小鼠的移植实验也证明了，肠道菌群在乳化剂诱导的肠道轻微炎症和代谢综合征当中具有一个非常关键的作用。
更为糟糕的是，如果长期的摄入乳化剂，还可以使我们肠道上皮的黏膜面积显著的减少，增加了肠道的致病菌和我们肠道接触的机会，导致肠道炎症的不断累积，进而促进肠道肿瘤的发生和发展。
无菌小鼠的移植实验也显示了，肠道菌群介导了我们这一类乳化剂导致的细胞凋亡和细胞增殖，从而导致了结直肠癌的发生和发展。
大豆、牛奶和鸡蛋当中还存在着一种天然的乳化剂，就是卵磷脂。美国 FDA 就规定，在婴儿的奶粉当中必须要添加磷脂。
磷脂作为一种天然的乳化剂，它对我们健康的影响是怎样的呢？
磷脂是我们人体总胆碱的主要的饮食来源。肠道菌群可以将总胆碱代谢为三甲胺（TMA），三甲胺经过肝脏，在肝脏代谢酶的作用下被氧化成氧化三甲胺（TMAO）。
氧化三甲胺可以增加巨噬细胞当中胆固醇的合成和动脉壁上泡沫细胞的积累，从而促进动脉粥样硬化的产生。
这就提示什么呢？这就提示我们，天然的食品添加剂也未必就是安全的。
此外，食品当中还大量存在着各种色素，其中最常见的就是诱惑红和日落黄。这两个常见的色素可以诱发白介素-23 高表达小鼠产生便血、腹泻这样的一个类似于 IBD 的症状。
但是这个现象在无菌小鼠上并没有得到。提示什么呢？提示我们诱惑红或者日落黄导致的小鼠结直肠炎的症状是依赖于肠道菌群的。
进一步的研究也显示，肠道菌群当中的共生菌，譬如说卵形拟杆菌和粪肠球菌，它们可以将这两个色素进行代谢，它们的代谢产物可以显著地诱发小鼠产生炎症。
体外实验也证实，诱惑红可以抑制肠道的药物吸收功能。
而肠道菌群当中普遍存在的偶氮还原酶可以将它代谢清除，进而可以恢复我们肠道正常的吸收和排泄的功能。这个酶在我们的肠道内是广泛存在的，而且丰度也比较高。
这提示我们什么？提示我们也不必要过分担心食品当中存在的色素。
近年来，材料科学得到了蓬勃的发展。材料科学的发展的同时，也给我们食品工业、食品行业带来了发展的契机。大量的纳米材料被应用到食品的包装或者是用到食品的添加剂当中。
其中的一个典型的代表就是二氧化钛纳米颗粒（TiO2NPs）。二氧化钛纳米颗粒的暴露不会影响我们正常的肠道结构或者是我们大脑的结构，但是它可以显著降低我们肠道内的菌群的丰度，使得肠道内神经元异常的兴奋，并通过迷走神经通路来抑制小鼠的正常运动。
除了二氧化钛以外，食品中还经常存在着纳米银或者是纳米二氧化硅，它们用来染色，或者是用作抗结块剂。
它们的暴露也会影响菌群的稳态，改变菌群当中厚壁菌门和拟杆菌门的比例，增加肠道中变形杆菌等促炎细菌的丰度，减少肠道中乳酸杆菌等有益细菌的丰度，进而破坏我们肠道正常的屏障结构，引起肠道免疫的紊乱。
这提示我们在做纳米材料的安全性评价的时候，我们要重视肠道菌群在其中的关键作用，尤其是那些宣传或者是宣称自己具有抗菌、抑菌作用的材料。
此外，现在还有大量的研究表明，人工甜味剂——像三氯蔗糖、糖精或者是阿斯巴甜等等，或者是乳化剂等等，还有着色剂、防腐剂，它们的大量使用、长期摄入，也会增加肠易激综合征的发病风险或者是临床症状。
那么我们就会问一个问题：难道食品添加剂真的是一无是处吗？如果真的这样，我们为什么要用食品添加剂呢？
实际上，食品添加剂当中还有一大类叫做多元醇。多元醇的存在可以显著地抑制小鼠或者是我们人体当中的肠易激综合征的发生和发展，提示它可能是一个有益的食品添加剂。
木糖醇就是多元醇当中的一个典型的代表。
木糖醇大家应该不陌生，我们平时吃的口香糖里面应该有很多木糖醇。木糖醇本身它是不能够影响肠道菌群的结构的，但是它却可以增加肠道内短链脂肪酸的含量，降低肠道内pH值，进而减少肠道内葡萄球菌等有害细菌的丰度，进而促进健康。
此外，像果胶等功能性食用胶也会经常被添加到肉制品当中，来改善肉制品的口感。它的存在也可以显著地增加肠道内短链脂肪酸的含量，进而促进白介素-10 的表达、增加肠道内 Treg 细胞的数量，进而抑制肠道炎症。
此外，它还可以刺激乳酸杆菌、双歧杆菌等分泌胆盐水解酶来水解胆盐，降低胆固醇的合成，改善胰岛素抵抗。
那么这些研究就给我们一个启示。
首先，我们应该正确地认识食品添加剂。
毒理学上讲，一切的物质都是有毒的，关键是看它的剂量。在正确的使用剂量下，食品添加剂对我们健康的危害是可以忽略不计的，我们不必过分担心食品当中存在的各种各样的添加剂。
当然了，我们也不能过度迷信许多食品广告里面宣传的所谓的零添加和纯天然，因为纯天然的食品添加剂未必就比人工合成的更安全，譬如说我们刚才讲的卵磷脂。
第二，我们在做食品添加剂的安全性评价、危害识别的过程当中，我们应该重视肠道健康。
我们可以增加一些体外的发酵实验、代谢实验，来综合地评估这些食品添加剂对我们肠道健康、对我们肠道菌群的结构、肠道菌群的功能有哪些影响。
第三，我们要正确地认识现在科研当中存在的许多问题。
譬如说我们现在许多的科研的结果是存在着种属和模型的差异的，许多结果是不能够简单地从动物实验直接外推到人的。
譬如说许多的动物实验结果表明，长期摄入低热量的甜味剂会诱发小鼠产生肠道肿瘤，但是迄今为止，这样的结论并没有在大规模的流行病学调查中得到证实或者是得到验证。
此外，部分的食品添加剂的健康效应，不管是有害的还是有益的，这个效应的得来往往是基于易感模型或者是疾病的动物模型，它们也不一定能够正常地外推到我们普通的健康人群。
肠道内还存在着一些细菌，它们能够分泌细菌素。这些细菌素具有抑菌的效果，已经被广泛地应用到奶制品当中以及酿酒工业和粮食加工业当中。这提示我们，肠道菌群还是未来开发新型添加剂的一个有利工具。我们应该合理地运用我们肠道菌群的伟大功能，来开发一些新型的食品添加剂，譬如说防腐剂等等。