Cell丨大脑如何启动免疫反应？
多种神经类疾病与神经免疫系统的相互作用息息相关。在中枢神经系统的边界地带，比如脑膜，驻留着大量固有免疫和获得性免疫细胞【1, 2】。与大脑实质不同的是，这里会有大量淋巴细胞浸润，从而实现免疫应答的功能【3】。有趣的是，多项研究证明，对脑膜中的免疫系统组分，尤其的T细胞以及其分泌的细胞因子进行干预，可以调控神经系统的功能，以及依赖于神经细胞特异性受体信号的行为学指征【4-6】。这些都说明，脑膜中的免疫活动对大脑正常功能的行使至关重要，而“大脑是免疫豁免器官”这一经典观点也受到了挑战。具体来说，当今学界认为，脑膜中的淋巴系统，脑脊液，以及脑膜中驻留的淋巴细胞，形成了一个相对成熟的网络，这一网络为脑脊液中的抗原通过颈淋巴结进入淋巴系统，从而启动T细胞的发育活化提供了物理条件，这一过程在自身免疫性脑脊髓炎，胶质母细胞瘤等疾病中都得到了证实。尽管如此，来自中枢神经系统的抗原递呈并活化T细胞的具体解剖学场所以及细胞机制仍旧知之甚少。
近日，来自美国华盛顿大学圣路易斯分校的Jonathan Kipnis研究组在Cell杂志上发表题为“Functional characterization of the dural sinuses as a neuroimmune interface”的研究型文章，证实在硬脑膜窦这一解剖学结构中，T细胞可以识别来自大脑和脑脊液中的抗原，从而启动免疫反应。
首先，作者通过全组织免疫组化的方法，确定T细胞和抗原递呈细胞在脑膜中并不是均匀分布的，而是集中出现在硬脑膜窦这一结构。通过实时成像技术，作者观察到转输入小鼠的T细胞倾向于在硬脑膜窦富集。另外，通过单细胞测序和电子显微镜技术等方法，作者确定在硬脑膜窦处，各体细胞的比例与大脑区别很大，并且多种体细胞，包括内皮细胞和壁细胞，参与了T细胞的富集过程。另外，在硬脑膜窦以及周围的淋巴导管和血管处，发现了抗原递呈细胞向T细胞递呈抗原的现象。
接下来，作者研究影响硬脑膜窦中T细胞的抗原的来源。作者通过在脑脊液中注入不同分子量的荧光标记物，通过质谱分析，确定脑脊液中的大脑抗原会聚集在硬脑膜窦处，并且，脑脊液会先浸润硬脑膜窦实质，随后再进入淋巴循环。随后，作者研究来自脑脊液中的抗原是如何进行抗原递呈的。作者通过单细胞RNA测序技术，对分选的CD45 CD11b Ly6G-髓样细胞进行研究，发现其中的巨噬细胞和树突状细胞可以起到递呈脑脊液中抗原的作用。
最后，作用确定在硬脑膜窦中，脑脊液中的抗原，通过巨噬细胞和树突状细胞递呈抗原，从而活化T细胞这一猜测。Nur77是T细胞受体活化后的早期应激反应基因。作者通过Nur77连接有绿色荧光蛋白的小鼠发现，在硬脑膜窦处富集着Nur77阳性的细胞，并且，CD4 和CD8 T细胞均高表达有Nur77。而实时显微镜成像显示，硬脑膜窦处的T细胞，大部分都处于T细胞受体活化状态。另外，作者还在病理条件下研究这一猜测是否成立。作者通过小鼠脑脊髓炎模型，发现在发病小鼠的硬脑膜窦处，抗原递呈细胞水平变化不大，但是T细胞水平显著增加，这很可能与发病小鼠会产生大量抗原有关。
综上所述，作者确定了硬脑膜窦是大脑中发生神经免疫系统相互作用的场所，在这里，脑脊液中的抗原被抗原递呈细胞所识别，并将信号传递给到此处富集的T细胞。并且，硬脑膜窦中的内皮细胞和壁细胞，也在这一过程中起到了辅助的作用。这份工作展示了硬脑膜窦在大脑正常功能行使以及病理状态下的关键作用，并暗示了对硬脑膜窦的干预，有可能成为治疗和缓解神经类疾病新思路。
原文链接https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.040
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参考文献
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