癌症耐药进化的机制找到了! 狡诈的癌细胞学会了“融合术”, 耐药性也能代代相传！

俗话说流氓会武术，谁也挡不住。

癌细胞这个流氓，利用克隆繁殖速度快的特点，在我们身体里抢占地盘，争夺营养。但幸好，克隆繁殖虽然速度快，却缺乏多样性，这使得我们可以通过一些药物杀死大部分癌细胞。

如果基因重组这样能大大增加多样性的一招被癌细胞学去了会怎样呢？

最近，莫菲特癌症中心的Andriy Marusyk团队就发现，癌细胞除了自己复制，还会跟周围的癌细胞或基质细胞“杂交”，产生同时携带两者基因，具有杂种优势的后代，侵袭性更强，也更容易对治疗产生耐药性^[1]。

细胞融合

癌症是体细胞克隆进化的产物。人体中的某一个细胞基因发生突变，导致它的分裂失控，就成了癌症。理论上讲，一个癌症患者身上的肿瘤，不管是原发瘤还是转移瘤，亦或治疗后又复发的肿瘤，都是最初发生突变的那一个细胞的后代。

不过现实和理论总是有一定差距的。癌细胞除了不管在体内还是体外，都会跟其他细胞自发的发生融合。在1962年，就有人利用癌细胞的这一特性生产杂交瘤细胞^[2]。

癌细胞的融合对癌症治疗可不是件好事，因为这个过程会大大增加癌细胞的多样性，或者叫做异质性。肿瘤的异质性高了，面对化疗或者靶向治疗时就更容易出现对治疗有抗性的漏网之鱼。这些没被治疗杀死的癌细胞，在药物的选择压力下耐药性不断增强，最终造成肿瘤的耐药和复发。

为了研究癌细胞的融合现象，研究人员给一些乳腺癌细胞转入了绿色的荧光标记和杀稻瘟菌素的抗性基因，同时给另一些乳腺癌细胞转入了红色的荧光标记和嘌呤霉素的抗性基因，然后将这两种不同处理的乳腺癌细胞混合在一起共同培养。

3天后，培养物中果然出现了同时具有绿色荧光和红色荧光的双阳性细胞。其中有一些可能是细胞吞噬产生的，但有20%左右可以确定是细胞融合产生的。使用乳腺癌细胞和肿瘤相关成纤维细胞进行试验，以及在小鼠体内进行试验，也都得到了类似结果。

癌细胞融合

之后，研究人员又向培养基中加入了杀稻瘟菌素和嘌呤霉素，这两种药物都具有杀死或抑制癌细胞的能力。2周后，培养基中所有还在增殖的癌细胞都是双阳性的细胞了。

融合细胞从它的两个亲本分别继承了对两种药物的抗性，并将其遗传了下去！

在使用生长速率不同或者侵袭性不同的癌细胞进行试验时，研究人员还发现，融合癌细胞的生长速率和侵袭性，至少与两个亲本间生长速率较快或侵袭性较强的一方相当，甚至可以比两个亲本都强。小鼠试验也发现，融合肿瘤细胞的肺定植能力高于两个亲本癌细胞。

融合细胞的侵袭能力不弱于两个亲本

此外，融合癌细胞最初的基因组相当于两个亲本之和，但在培养过程中染色体倍数显著降低，并会发生基因重组，产生很多基因型不同的子代细胞，大大增加了肿瘤的异质性。计算机模拟也显示，在突变和细胞融合的共同作用下，癌细胞的多样性是仅有突变时的数倍。

而且，研究人员表示，相比于培养皿中2维生长的癌细胞，人体肿瘤里的癌细胞处于3维的环境之中，接触到的其它细胞更多，更容易发生融合。未来，他们也将对癌症治疗里癌细胞融合带来的影响进行更深入的研究。

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参考文献：

[1]. 1 Miroshnychenko D, Baratchart E, Ferrall-Fairbanks M C, etal. Spontaneous cell fusions as a mechanism of parasexual recombination intumour cell populations[J]. Nature Ecology & Evolution, 2021: 1-13.

[2]. Barski G,Cornefert F R. Characteristics of “hybrid”-type clonal cell lines obtained frommixed cultures in vitro[J]. Journal of the National Cancer Institute, 1962,28(4): 801-821.