综述：男性感染阴道毛滴虫的诊治进展
阴道毛滴虫感染是全世界女性最常见的非病毒性性传播感染，可导致不良生殖健康结局，包括阴道炎、宫颈炎、盆腔炎性疾病、不孕症、增加人类免疫缺陷病毒（HIV）感染易感性、增加宫颈癌风险，以及早产、胎膜早破、低出生体重儿、新生儿滴虫感染等不良妊娠结局；而传统上认为男性阴道毛滴虫感染危害不大且具有自限性，因此往往被临床忽视。
目前研究显示，阴道毛滴虫与男性非淋菌性尿道炎、前列腺炎和精子功能受损有关，还会增加男性 HIV 感染者精液中 HIV 病毒的释放。女性感染者的男性性伴侣中高达 72% 也可能发生感染，因此及时诊治男性阴道毛滴虫感染对于降低两性感染者发生不良生殖健康结局至关重要。
然而，目前美国疾病预防与控制中心（CDC）不推荐对女性和男性都常规筛查阴道毛滴虫感染。迄今，大多数阴道毛滴虫病研究都集中在女性感染人群。随着阴道毛滴虫诊断技术的进步，研究发现越来越多的男性感染者，但适用于男性的最佳治疗方法仍未明确。
为此，伯明翰阿拉巴马大学传染病学部 Gerwen 博士等针对男性阴道毛滴虫感染的流行病学、自然史以及诊治进展做一综述，以期提高临床医生对男性阴道毛滴虫感染的认识，规范阴道毛滴虫病的相关诊治工作。该综述于近期发表在 Clinical Infectious Diseases 杂志上，现将主要内容编译如下。
阴道毛滴虫感染估测数据通常来自模型或基于特定人群的研究。2016 年，世界卫生组织（WHO）估计，全球女性与男性阴道毛滴虫感染率分别为 5.0% 和 0.6%。男性阴道毛滴虫病发病率受地域因素影响在 0.2%～1.3% 不等，尤其在非洲和美洲的发病率最高。
美国 2018 年数据显示，男性阴道毛滴虫感染者可达 410 万例。国家健康与营养调查（NHANES）2013～2014 年数据显示，18～59 岁男性阴道毛滴虫感染率达 0.5%，而女性为 1.8%。这项研究首次报道了美国男性人群阴道毛滴虫的感染率，也是 NHANES 首次使用高敏感度和特异度的 Hologic 基因探针 Aptima® 阴道毛滴虫核酸扩增试验（NAAT），针对男性和女性人群的尿液样本进行检测。
由于阴道毛滴虫属于性传播感染，因此男女患病率应该大致相当。然而，在 NHANES 研究中，男女患病率存在差异，几项小型研究显示这可能是由于男性阴道毛滴虫感染自发缓解的生物学因素所致。此外，男性感染者诊断困难也是造成这种差异的原因之一。
美国阴道毛滴虫感染还存在种族和社会经济差异。一项研究表明，黑人男性感染率是白人男性的 7 倍。此外，阴道毛滴虫感染与受教育程度低、贫穷、未婚和多个性伴侣（＞5）有关。
在男男性行为者（MSM）中，尿道和/或直肠较少见到阴道毛滴虫感染。一项对荷兰性病诊所 678 名 MSM 的研究以及另一项 600 名 MSM 的纵向研究显示，采用高敏感度的 NAAT 检测没有发现阴道毛滴虫感染。这种低感染率与较少暴露于女性阴道感染环境有关，因此，对于 MSM 人群，不建议常规检测阴道毛滴虫。
虽然现有的流行病学数据表明，男性感染率低于女性，但男性受影响的程度更为复杂。研究显示，男性感染者有症状者（尿道炎 20%）与无症状者比例（6%）差异显著。造成这种差异的原因，可能在于无症状者缺少常规筛查有关。
由于男性阴道毛滴虫感染者往往没有症状，因此相关感染自然史的研究有限。20 世纪 60 年代开展了一项男女阴道毛滴虫感染的研究，结果发现，30 例慢性阴道毛滴虫病女性患者的男性性伴检出感染率（60%）比对照组（8%）更高，这表明在没有治疗的情况下，反复的性接触在感染传播中起到了一定的作用。
男性阴道毛滴虫感染者因原虫载量比女性低，通常感染者并无症状。在美国一项研究中，纳入了 177 例有阴道毛滴虫病女性性伴的男性，其中 136 例（76.8%）男性被检出感染但并未任何症状；在少数有症状的男性中，最常见的症状是阴茎分泌物增多。
另有一项研究纳入了 30 例男性，其女性性伴接受阴道毛滴虫病的治疗。在这些男性中，18 人（60%）的阴道毛滴虫尿液培养呈阳性，而 11 人（61%）没有临床症状。由于男性感染者通常没有症状，因此可能成为阴道毛滴虫的感染源，在没有接受治疗或自然转阴的情况下，可能在不知不觉中继续重新感染女性性伴。
有症状的男性会出现尿道炎症状，包括排尿困难、尿道分泌物清亮或呈黏液脓性。早期自然史研究估计，男性阴道毛滴虫感染者潜伏期为 3～9 天，多数仅有轻微症状，后续也会出现严重感染，若未经治疗，发生尿道上行感染累及前列腺导致前列腺炎。有些研究还发现持续性阴道毛滴虫感染与前列腺癌、阴茎头包皮炎、附睾炎和不孕症有相关性。
如前所述，有些男性阴道毛滴虫感染者可以在不经治疗的情况下自然转阴，但自然转阴率仍不清楚。一项对 14 名男性进行的小型纵向研究发现，参与者可表现长时间的无症状携带（即超过 4 个月），5 人（36%）自然转阴平均时间为诊断后 16±12 天。此外，研究人员还从 4 人精液中培养阴道毛滴虫呈阳性，而同时其他部位（即外生殖器、尿道、首段尿）培养呈阴性。
另有一项研究偶然发现，16 名初次诊断后未经治疗的男性中有 11 人自然转阴，其中 8 人在初次诊断后 15～19 天自然转阴，另有 3 人于 35～45 天自然转阴。然而，未来仍需更多大样本男性人群进行相关自然史的研究。
由于男性阴道毛滴虫病患者通常无症状，并且比女性感染者原虫载量要低，所以诊断可能更加困难。表 1 总结了目前可用于男性阴道毛滴虫诊断的检测方法。如果男性与已知阴道毛滴虫感染女性发生性行为，或者出现非淋菌性尿道炎症状，推荐采用 NAAT 法检测感染；目前美国 CDC 不推荐常规筛查感染。
表 1 男性阴道毛滴虫感染诊断试验
男性最常用的两种检测方法是培养法和 NAAT 法。早在高敏感度和特异度的 NAAT 法问世之前，培养法是诊断男女阴道毛滴虫感染的金标准。传统上通过戴蒙德培养基分离阴道毛滴虫，而现在通常使用 InPouch® 体系限制共生细菌和酵母菌的污染。
阴道毛滴虫培养法很费时，并且需要在 37℃ 恒温条件培养，被美国临床实验室改进修正案（CLIA）归类为一种中等复杂的诊断试验。培养法样本可以为男性尿道拭子、尿液或精液，相较于 NAAT 法其敏感度为 40%～56%。
男性尿沉渣标本的培养比尿道拭子样本更敏感。多项研究表明，汇总多种样本类型可以提高诊断男性阴道毛滴虫感染的敏感度。这种汇总诊断技术更适用于研究机构，因较为耗时而不适于临床使用。女性阴道分泌物样本在培养前三天即可呈现阳性，而男性样本检测由于敏感度更低，所以要培养超过 7 天（或更长时间）并判读 5 天，才能认定为培养阴性。
如今，NAAT 法是诊断男女阴道毛滴虫感染的金标准。目前，市面上有三种 NAAT 检测产品可用于阴道毛滴虫感染诊断。GeneXpert TV Assay (Cepheid, Sunnyvale, CA, USA) 是美国 FDA 于 2018 年批准的用于阴道毛滴虫诊断试剂盒，检测样本为男性尿液。相较于培养法，其敏感度为 97.2%，特异度为 99.9%。该诊断方法在采样上机后 40～60 分钟即可得结果，适用于即诊即治需要。
cobas® TV/MG assay (Roche, Basel, Switzerland) 最近也被美国 FDA 批准用于阴道毛滴虫感染诊断，检测样本为男性尿液。诊断敏感度 100%，特异度 98.4%。为了确定患者感染状态，可对尿液样本进行三种不同的 NAAT 检测，如果两项或以上结果阳性，则判定为 「 感染 」。cobas® TV/MG assay 检测平台为 cobas®800/8800，还能可靠检测出男性尿液中的生殖支原体。
BD CTGCTV2 assay 也获批用于阴道毛滴虫感染诊断，检测样本为男性尿液。诊断敏感度 97.9%，特异度 99.7%。还能可靠同时检测出衣原体或淋菌的合并感染。
尿液是诊断男性阴道毛滴虫感染最常用、最便捷的检测样本，而其他类型样本检测可提高检测敏感度。目前，尿道拭子和阴茎尿道外口拭子都不是 FDA 批准的用于上述任何一种 NAAT 法检测的样本。
有研究发现，APTIMA T. vaginalis assay 检测自取样阴茎尿道外口拭子比首段尿阳性率高 4.7 倍。另一项在家自取样的研究显示，阴茎尿道外口拭子敏感度 80.4%，比尿液样本（39.3%）高得多。NAAT 检测阴茎尿道外口拭子不仅比尿液样本更方便转运，而且还比尿道拭子侵入性低。
与临床医生采集尿道拭子检测相比，自取样阴茎尿道外口拭子检测敏感度 85%，特异度 96.7%，与尿道拭子检测准确度相近。有证据表明，多数男性（在一项研究中为 86%）更愿意接受阴茎尿道外口自取样，而不愿意接受临床医生进行尿道拭子采样。
由于阴茎尿道外口拭子检测准确度高、报告快速且患者接受度高，因此有必要开展进一步研究，作为 FDA 能够批准的用于诊断阴道毛滴虫感染的样本类型。若能得到实验室的内部验证，这种类型的样本可用于临床检测。
由于女性比男性更多表现有临床症状，可采用阴道分泌物湿片镜检，见到活动的滴虫即可确诊。然而，这种快速床旁检测法相较于培养法的敏感度仅为 44%～68%，相较于 NAAT 法敏感度为 25%～40%。湿片镜检法检测男性生殖器样本（如尿道、尿沉渣、精液）的敏感度很低（＜51%），故不常用于男性感染检测。
最近，还研发出了其他快速检测法（如 OSOM® Trichomonas Rapid Test by Sekisui Diagnostics, California, USA），但因检测敏感度不足而未批准用于男性感染检测。有研究显示，OSOM® Trichomonas Rapid Test 相较于 APTIMA T. vaginalis NAAT assay，对男性尿液检测敏感度和特异度分别为 37.5% (95% CI 8.5-75.5%) 和 82.9% (95% CI 75.6%-88.7%)。
虽然对男性感染阴道毛滴虫的自然史知之甚少，但是美国 CDC 建议对毛滴虫病确诊男性患者或性暴露于感染者的男性进行治疗。硝基咪唑类药物（甲硝唑、替硝唑、塞克硝唑）是治疗阴道毛滴虫感染的唯一有效药物。甲硝唑和替硝唑已被 FDA 批准用于治疗阴道毛滴虫感染数十年，塞克硝唑用于女性感染者治疗正在 FDA 审批过程中。
长期以来，甲硝唑 2 g 单次顿服或替硝唑是治疗阴道毛滴虫感染的首选方案，甲硝唑多次口服（500 mg bid×7 天）作为替代方案。近期两项临床试验和一项荟萃分析显示，甲硝唑 2 g 单次顿服疗效不如多次口服方案。
因此，美国 CDC 2021 年性传播感染治疗指南将不再推荐甲硝唑 2 g 用于女性阴道毛滴虫病治疗，但将继续推荐该方案用于男性治疗，因为目前尚缺乏男性患者更改推荐方案的证据支持（该观点来自作者与美国 CDC 2021 年性传播感染治疗指南主席 Kimberly Workowski 个人交流结果，指南官方正式版尚未发布）。阴道毛滴虫感染男性治疗相关研究见表 2。
表 2 阴道毛滴虫感染男性治疗相关研究
然而，有数据显示，甲硝唑 2 g 顿服方案在男性感染者中的治愈率并不理想。在一项俄罗斯研究中，210 例男性甲硝唑 2 g 顿服，治愈率仅为 57.6%。另一项津巴布韦研究中，38 例男性甲硝唑 2 g 顿服，治愈率仅为 42.9%，而另外 287 例男性采用甲硝唑 400 mg tid×5 天方案治愈率为 100%。
这些数据表明，甲硝唑 2 g 顿服方案对于男性毛滴虫病患者疗效不足，由于对男性的治疗建议主要是从女性的研究中推断出来的，因此未来仍需开展甲硝唑 2 g 顿服与多次口服方案的充分的头对头研究。
目前，有关男性使用替硝唑的研究很少。在一项日本的研究中，39 例男性采用替硝唑 1 g 顿服，34 例男性采用甲硝唑 1.5 g 顿服，所有患者在治疗后 14 天与 30 天阴道毛滴虫培养均为阴性。另有一项研究中，将非淋菌性尿道炎男性随机分为阿奇霉素组与强力霉素组 ± 替硝唑治疗，1/13 例患者替硝唑治疗后 3～4 周每次 PCR 检测均为阳性。男性采用替硝唑治疗的优势在于，替硝唑比甲硝唑在前列腺和其他男性生殖器组织中吸收更好。
塞克硝唑在男性中的研究比替硝唑更少，但是有数据支持塞克硝唑是一种有效的治疗方法。一项埃及的研究招募了 415 名男性，其中 85 人阴道毛滴虫检测阳性，感染者分为接受奥硝唑（n = 26）、甲硝唑（n = 29）或塞克硝唑（n = 30）5 天治疗。随访显示，85 例感染者阴道毛滴虫检测均为阴性，并且没有症状。
对甲硝唑及其他硝基咪唑类过敏者可能治疗很困难。由于阴道毛滴虫感染目前尚缺乏安全有效的替代治疗方案，因此对硝基咪唑类过敏者需咨询过敏科医生考虑脱敏治疗。据报道，阴道用硼酸和巴龙霉素等替代治疗对女性患者有效，但这些方案无法用于男性患者。
阴道毛滴虫感染治疗失败的一个重要原因是甲硝唑耐药，男性患者耐药数据尚缺乏。美国 CDC 一项研究纳入了 175 例难治性阴道毛滴虫感染女性患者（是指标准治疗方案至少 2 疗程无效），分离培养发现其中 115 例（66%）存在一定程度的耐药性。
由于阴道毛滴虫可以通过性传播感染，因此男性也可能存在耐药性阴道毛滴虫感染。考虑到男性阴道毛滴虫培养的敏感度很低，以及尚缺乏男性耐药感染的研究，因此目前没有男性耐药感染的最佳治疗方案。
阴道毛滴虫感染会导致男性生殖性疾病。由于男性感染者常无症状，且未经治疗者会传染给女性性伴侣，因此这是一个亟待解决的公共卫生问题。为了应对这种性传播感染并预防男女感染者可能发生的不良生殖结局，针对阴道毛滴虫感染自然史进行深入研究，并探索最佳治疗方案是十分重要的。
首发：感染时间
排版：杨洁｜王丽明