“超级细菌”太猖獗！抗菌肽、噬菌体、有机酸、低聚糖...哪个是替抗“神药”？
文/华中农业大学 陈昌福、武汉科研时代生物技术有限公司 周鑫军、浙江省舟山市海洋与渔业局 油九菊 夏枫峰
进入21世纪后，人类所面临的重大危机之一，就是由所谓超级细菌（superbug）引起的对于人类健康的危机。
2017年2月底，世界卫生组织（world health organization，WHO）公布了一份列有12种“超级细菌”的名单，指出这些病原体对抗生素产生耐药性（drug resistance），对人类健康构成最大威胁。2015年由WHO提供的数据显示，全球每年约有70万人死于“超级细菌”等耐药菌感染，到2050年，这一数字将有可能突破千万，超过目前死于各种癌症的人数。2015年11月16日~22日，是世界首个提高抗生素认识周，WHO发起了“慎重对待抗生素”的全球运动，旨在提高公众、决策者、卫生和农业专业人员的认知，强调每个人都可以为保护抗生素在未来持续、有效地使用做点什么。
早在2016年，如何遏制细菌的耐药问题，就已经被列为我国的国家行动计划，当年由14部委联合印发了《遏制细菌耐药国家行动计划》，并且在这个国际行动计划中明确地提出，到2020年我国争取研发上市全新抗菌药物1~2个，新型诊断仪器设备和试剂5~10项，零售药店凭处方销售抗菌药物的比例基本达到全覆盖，省、区、市凭兽医处方销售抗菌药物的比例达到50.0%以上。
01
“超级细菌”究竟是如何产生的呢？
上世纪20年代，因为英国细菌学家、生物化学家和微生物学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）率先发现了青霉素（penicillin），成为人类开始进入到抗生素时代的标志。随后，人类正是利用不断开发出来的各种抗生素，打赢了针对各种致病菌的一场又一场所谓细菌攻坚战，抗生素也一度成为了全世界医生们的最常用于治疗细菌性疾病的“灵丹妙药”。
然而，近几十年来，这类“灵丹妙药”在与一些由致病菌引起细菌性疾病的战斗过程中，往往出现败下阵来的结局，导致这种由无往而不胜的战斗局面出现了逐渐逆转的原因，就是随着致病细菌接触到越来越多种类的抗生素，致病细菌自身代谢途径逐渐发生了改变，并且通过产生相应的灭活物质抵御各种抗生素。
随着人们生活水平的提高和医药治疗技术的提升，对抗生素的使用也越来越广泛。正是因为过于频繁且常常非必要地使用了大量的抗生素，才导致了对抗生素治疗耐受的新型细菌——“超级细菌”的出现。毫无疑问，人们对抗生素滥用就是导致“超级细菌”日益猖獗的“幕后推手”与直接原因。
2008年11月，日本国新泻大学研究生院山本达男教授证实，所分离到的菌株已经突破了人类医药最后防线“万古霉素”的控制，证明其分离菌株已经成为对已知商品化抗生素均难以抑制的“超级细菌”。2015年11月，中、英两国研究者分别在家畜和人体内，发现了一种能够对抗强效抗生素的“超级细菌”基因。2016年5月，美国国防部宣布，美国境内出现了首例无法被任何已知抗生素治愈的“超级细菌”。此外，由于作用于致病细菌细胞壁的抗生素，在过去的岁月中已经基本研发完毕，抗生素能作用致病细菌的新靶点尚未找到，人类开发抗生素类药物的研究已经进入到了瓶颈期。
最近数年来，许多制药企业对抗生素类药物的研发经费投入量逐渐减少，新抗生素类药物的产出数量不尽如人意，现实情况就是每年新上市的抗生素类药物种类正在逐年递减。人类推出新型抗生素的研发速度，已经难以跟上致病细菌对抗生素类药物产生耐药性的速度了，人类正面对着“后抗生素时代”的快速降临。
02
抗生素的“替代品”真的是很容易获得的吗？
所谓抗生素是指由细菌、霉菌或其他微生物产生的一些代谢产物或人工合成的类似物。这类药物能用于有效治疗由各种致病微生物感染而引发的疾病，有些抗生素还具有一定的抗肿瘤作用，有的抗生素还具有一定的免疫抑制作用。鉴于抗生素类药物所拥有的这些特殊的生理、生化特点与功能，也就决定了抗生素由其他物质难以“替代”的特性。
近年来，人们为了寻求抗生素类药物的“替代品”，已经做出了一些努力与尝试。有人将寻找到抗生素“替代品”的希望寄托在我国的“国粹”——中草药（Chinese herbal medicine）上，认为中草药提取物具有天然性、低毒、无抗药性、多功能等特点，尤其是某些中草药中含有的多糖、生物碱、苷类、脂类、植物色素等生物活性物质以及营养物质，具有抗病毒、抗菌、抗应激、提高机体免疫力、促生长等作用，因此，被不少人认为中草药研发抗生素“替代品”的希望所在。而且从种草药品中提取的大蒜素、小檗碱、鱼腥草素、寒冬鸽乐等成分，已经进入到应用阶段了。
抗菌肽（antimicrobial peptide）也是人们寄予希望的抗生素“替代品”之一。抗菌肽是对一类具有抗菌活性的阳离子短肽的总称，也是生物体先天免疫系统的一个重要组分。目前已有将通过发酵优化生产出抗菌肽酵母制剂，代替抗生素预防和治疗沙门氏菌等引起的细菌病的报道。
微生态制剂（Microecological preparation）至少是被部分人士寄予希望的抗生素“替代品”之一。微生态制剂也称活菌制剂、生菌剂，是根据微生态学原理，由一种或多种有益于动物胃肠道微生态平衡的活的微生物制成的活菌制剂。微生态制剂的主要作用是在数量或种类上补充肠道内缺乏的正常微生物，调节动物胃肠道菌群趋于正常化或帮助动物建立正常微生物群系，抑制或排除致病菌和有毒菌，维持胃肠道的菌群平衡，维护胃肠道的正常生理功能，增强机体免疫力，达到预防疾病和提高生产性能的目的。微生态制剂与抗生素的作用有相同之处。抗生素是直接抑制细菌的生长，而微生态制剂是增加有益菌的数量，从而抑制有害菌的生长。
还有噬菌体（bacteriophage）制剂，将其作为抗生素的“替代品”开发，据说具有独特优势，治疗效果随着宿主菌的增殖而增强。另外，不存在耐药性，无残留问题，毒副作用小，制备相对容易，成本也较低。
有机酸（organic acid）主要是指一些短链脂肪酸及其盐类。部分有机酸在畜禽日粮中的作用与促生长抗生素相似，能抑制肠道中有害菌如大肠杆菌等细菌的繁殖，甚至能够直接杀灭某些肠道内的致病菌，如沙门氏菌。另外，还可降低饲料的系酸力，参与调节消化道内pH的平衡，改善饲料报酬，从而提高动物的生产性能。目前，柠檬酸、乳酸、磷酸、延胡索酸等，都是比较常用的酸化剂。
低聚糖（oligosaccharide）也称功能性低聚糖或寡糖，是由2~10个单糖以糖苷键连接的小聚合物总称。这类糖经口服进入动物机体肠道后，能促进有益菌增殖而抑制有害菌生长；通过结合、吸收外源性致病菌，充当免疫刺激的辅助因子，改善饲料转化率，提高机体的抗病力和免疫力。目前，已用作饲料添加剂的主要有：低聚果糖、低聚乳糖、低聚木糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、甘露低聚糖、大豆低聚糖等。
酶制剂（enzymic preparations）进入生产应用阶段的主要有两种。一种是饲料用酶制剂，提高饲料消化、吸收率，减少致病菌在胃肠道中获得营养的机会，并降低麦类等滞留对肠道产生的不利影响，如麦类专用酶以及木聚糖酶、葡聚糖酶、甘露聚糖酶、植酸酶等，生产上常选用药用酵母粉、纯啤酒酵母等。另一类是来自噬菌体的专一水解酶，可溶解特定的致病菌株，如噬菌体水解酶。
总之，为了寻找抗生素的“替代品”，人们已经做了不少的努力与探索。但是，迄今为止，依然没有找到既能够防控养殖动物细菌性疾病，又能解决抗生素在养殖动物体内残留和危害问题的完美替代抗生素的“替代品”，人们在寻求抗生素“替代品”的漫漫征途上，尚需要继续努力探索。
03
科学、合理地使用抗生素是解决“超级细菌”问题的当务之急
由于“超级细菌”的频繁产生，合理使用抗生素和加快抗生素类药物研发刻不容缓。在抗生素使用过程中做到规范用药、合理用药，尽量缩短用药时间，同时避免滥用或误用抗生素，毫无疑问地已经是当务之急。
2016年4月4日，来自中国感染、呼吸、临床微生物和院感控制等多学科的专家，在整合众多研究成果，汲取权威专家临床经验的基础上，用近一年的时间编撰、发布了《广泛耐药（XDR）革兰阴性菌感染抗菌治疗专家共识》的文件，为广泛耐药菌感染的临床诊疗和防控提供了重要参考依据。每一位普通公众，均需要懂得如何合理使用抗菌药物的一些重要原则：①遵照医生嘱咐用药；②不要自滥用抗生素类药物；③能口服就不要注射发使用抗生素；④尽量谨慎使用广谱抗生素，避免耐药菌生成。
政府与企业应充分重视抗生素耐药问题，自上而下加大新型抗生素的研发力度，并开展破坏细菌耐药基因和增强细菌对抗生素敏感性的深入研究，为预防“超级细菌”提供更长远和可靠的支持。在国家卫生健康委的通知中指出，逐步将抗菌药物临床应用管理从“以行政部门干预为主”转变为“以多学科专业协作管理为主”。最近，国家卫生健康委还发出了《关于持续做好抗菌药物临床应用管理有关工作的通知》，强调进一步加强抗菌药物临床应用管理，限制抗生素的使用再次升级。
较长时期以来，国内、外有部分科学家，也并没有放缓研发新型抗生素的脚步，在对抗“超级细菌”的研究领域中已经取得了一些重要成果。如英国科学家发现的用于治疗皮肤感染的抗生素奥列万星（oritavancin），可通过“暴力手段”撕裂细菌并将其杀死，且杀死细菌的力量比万古霉素强1.1万倍，这一研究成果还为研发新一代击败“超级细菌”的抗生素类药物，探索到了新的途径。
除加强抗生素的科学管理和加快新型抗生素研发进程之外，科学地使用抗生素也是解决“超级细菌”问题的当务之急。2017年，农业农村部发布了“2017年动物源细菌耐药性监测计划”，号召实施对养殖动物的动物源细菌耐药性变化状况进行常年监测，根据致病细菌耐药性变化状况，在治疗养殖动物细菌性疾病的过程中，确实做到科学、精准地使用抗生素类药物，这也是避免致病细菌成为“超级细菌”的科学而重要的途径。
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