张文教授：我国IgG4相关性疾病误诊、漏诊和过度诊断并存，甄别“超级模仿者”仍需努力
IgG4相关性疾病，这个古老而又年轻的疾病是临床中的“超级模仿者”和“超级被模仿者”，它的名字在各种学术交流场合出现得越来越频繁，越来越多的病例成功“对号入座”获得诊治。但毕竟认识时日较短，大家对这个疾病的了解仍然存在很多误区。风湿界特别邀请北京协和医院风湿免疫科张文教授，请她总结IgG4相关性疾病临床诊疗的相关要点。
风湿界：IgG4相关性疾病的本质是什么？
张文教授：IgG4相关性疾病的本质是由免疫紊乱所介导的慢性炎症伴器官纤维化和硬化的疾病。其临床特征是多器官受累，受累器官可像肿瘤一样肿胀并且硬化，患者血清IgG4水平明显升高，主要病理特征是受累器官有大量淋巴细胞和浆细胞浸润，特别是IgG4阳性浆细胞浸润。
风湿界：我国IgG4相关性疾病的患者特征和诊疗现状特点是什么？
张文教授：IgG4相关性疾病既是一个古老的疾病，也是一个新认识的疾病，它早在19世纪后期就有病例报道，但直到10年前（2011年）波士顿IgG4相关性疾病国际会议上，才对这类疾病及相关器官损害正式命名。
由于对疾病的认识时间较短，认识不够清楚。因此临床上IgG4相关性疾病的误诊和漏诊十分常见。特别是由于IgG4相关性疾病累及的器官非常广泛，可以说全身各个器官都可能受累，而患者常常会以首发症状去不同的专科就诊，如颌下腺肿大或泪腺肿大的患者会去看眼科或者口腔科，因此如果不同专科的医生对IgG4相关性疾病认识不足，就会导致误诊和漏诊现象。
另一方面，近年来国内对IgG4相关性疾病越来越重视，有很多医院都开展了血清IgG亚型的检测，而如果对疾病认识不足，单纯依靠血清IgG4的检测水平，就会有很多IgG4阳性的患者被过度诊断，这并非偶然现象。所以应该说，在国内IgG4相关性疾病误诊、漏诊和过度诊断的现象是并存的。
风湿界：IgG4水平升高或波动有哪些临床意义？
张文教授：人体有5种免疫球蛋白，分别是IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，其中IgG又分为4个亚类，分别是IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。通常情况下，IgG4的表达水平最低，但是在IgG4相关性疾病时其水平明显升高。
对于IgG4相关性疾病患者，血清IgG4水平有许多意义：首先，帮助诊断，血清IgG4水平升高是IgG4相关性疾病的诊断标准之一；第二，反映疾病严重程度，血清IgG4水平特别高的患者，往往受累器官比较多，而且病情活动性和严重性也更突出；第三，反映疗效，通过激素和免疫抑制剂充分治疗后，绝大多数患者的血清IgG4水平有明显下降；第四，预测复发，在维持过程中，如果血清IgG4水平持续升高至一定程度，疾病复发风险增大；第五，预后评估，基线IgG4水平对患者的预后有预测价值，如基线高IgG4水平，提示高复发风险。
风湿界：在IgG4相关性疾病的诊断生物标志物方面，近年来有哪些新进展？
张文教授：血清IgG4水平虽然是IgG4相关性疾病的诊断标准之一，但是它的特异性并不是特别高。目前发现血清IgG4水平升高可以见于很多种疾病，包括自身免疫性疾病如结缔组织病和ANCA相关性血管炎，血液系统疾病如淋巴瘤、Castleman病、罗道病，以及肿瘤如炎性肌纤维母细胞瘤等。所以说，我们不能看到IgG4水平升高就诊断为IgG4相关性疾病，作为诊断标准之一，其阳性预测值并不高。
在IgG4相关性疾病的诊断生物标志物方面，最近取得了一些进展。例如，研究发现，外周血浆母细胞升高是IgG4相关性疾病较为特异的一个指标，而且是独立于血清IgG4的生物标志物，在一些IgG4水平不高的患者体内也可检测到浆母细胞升高。
小结：不久前，中国罕见病联盟和中华风湿病学分会联合组织中国相关领域专家，制定了以风湿免疫科为主导的IgG4相关性疾病中国专家共识。该共识提出IgG4相关性疾病是一个由免疫介导的慢性炎症伴纤维化的疾病，患者临床表现多种多样，是多系统受累的疾病，需要由多学科来合作完成诊断评估以及治疗和随访。张文教授表示，虽然IgG4相关性疾病的发现时间和研究时间比较短，但国内外都给予了高度重视，在临床和基础研究方面都有长足的进步，这给共识的制订奠定了基础。在共识的帮助下，相信我国IgG4相关性疾病的诊断、评估和治疗行为将更规范，患者的预后也将得到进一步改善。
IgG4相关性疾病临床常见问题答疑
1. 为什么说肿瘤要与IgG4相关性疾病鉴别？
张文教授：IgG4相关性疾病是一种受累器官出现肿胀和硬化的疾病，受累器官的肿大、硬化可以造成局部的压迫，后续引起一系列的器官功能损伤。这个过程与实体瘤的表现很相似，所以说它是一个可以模拟肿瘤的疾病。牵头制订IgG4相关性疾病国际专家共识的美国麻省总医院风湿免疫科主任John Stone教授曾讲到，IgG4相关性疾病是本世纪的超级模仿者，也是一个超级被模仿者，前者主要是讲它容易模仿肿瘤，后者就是说模仿它的病也很多。
例如IgG4相关的颌下腺肿大被误诊为颌下腺肿瘤或者淋巴瘤，IgG4相关胰腺疾病被误诊为胰腺癌而行手术切除等，这些情况在临床都有发生。
2. 常见的IgG4相关性疾病有哪些？
张文教授：这种理解是不正确的。IgG4相关性疾病其实是一个病，只是累及了身体的不同器官。受累器官中，最常见的是大唾液腺受累，比如双侧颌下腺和腮腺肿大，其次，双侧泪腺肿大也很常见。
除唾液腺外，IgG4相关的自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化是较为常见的内脏器官受累，其他如肺、肾脏受累以及硬化性胆管炎也较为常见。此外，IgG4相关性疾病也可累及中枢神经系统，造成自身免疫性垂体炎，硬化肥厚性硬脑膜炎等。
图源：Perugino CA, Stone JH. Nat Rev Rheumatol. 2020 Dec;16(12):702-714.
3. 发生在不同部位的IgG4相关性疾病，治疗方法有区别吗？
张文教授：IgG4相关性疾病可以影响很多个部位，但是不同部位的病理特点是比较相似的，都表现为大量的淋巴细胞、浆细胞浸润以及席纹状纤维化，所以治疗方法也比较相似，但治疗强度应个体化。当前的一线治疗为糖皮质激素，还可以联合传统的免疫抑制剂。生物制剂如利妥昔单抗可以去除B细胞，对IgG4相关性疾病也是一个比较好的治疗方法。
临床医生应根据不同受累器官的重要性，对给药剂量和免疫抑制剂的种类给予相应的调整，即个体化治疗。简单而言，对于浅表器官受累、病情很轻的患者，激素的剂量和免疫抑制剂的选择上要较弱一些，但是有重要脏器受累或是病情较重时，就要采取更强的治疗力度。
4. 一个部位的IgG4相关性疾病会 “转移” 到其他部位吗？
张文教授：这种现象不叫转移，而是IgG4相关性疾病合并多器官受累，这在临床非常常见。这提示医生，当一名患者确诊IgG4相关性疾病时，一定要对患者做全面的评估，了解他是否还存在其他器官的受累。因为很多其他部位的受累早期没有症状，当出现症状后，病情可能就会相对严重，给患者造成更大不良影响。