EASL最新AIH指南推荐意见
自身免疫性肝炎（AIH）是在临床对照试验中证明的第一个治疗性干预、糖皮质激素治疗有效的肝病。然而，50年后AIH仍然是一个主要的诊断和治疗挑战。这一明显矛盾有2个主要原因：首先，AIH是一个相对罕见的疾病；其次，AIH是一个十分特异质的疾病。目前的临床实践指南（CPG）的目的是为肝病学家与全科医生提供AIH诊断和治疗方面的指导，以改善对患者的医疗服务。由于大量对照研究和试验的数据有限，许多推荐都是基于专家共识。这在一定程度上决定了EASL-CPG的局限性，但同时又是其特殊的一点：该指南的共识是基于大型诊疗中心专家的深入讨论。核心共识小组有管理1000多例AIH患者管理的个人经验，其推荐意见已经过EASL理事会以及国外专家有相似个人经验的专家们的审核。因此，该指南是基于迄今为止最多经验的信息及推荐意见资源。同时，我们制定了关于现有知识有限性的共识讨论的一些关键的科学问题。该CPG的所有推荐意见与专家共识完全一致（100%）。具体推荐意见表1 推荐等级Ⅰ随机对照试验Ⅱ-1非随机对照研究Ⅱ-2队列或病例对照分析研究Ⅱ-3多时间序列，无对照试验Ⅲ知名专家观点，记述性流行病学一、AIH流行病学特征1、AIH在欧洲的发病率从100，000居民中15例到25例不等，在男性和女性中都有增加（II-2）；AIH可以影响所有的人群和所有年龄组（II-2）；二、AIH临床表现2、任何患急性或慢性肝脏疾病的患者应考虑AIH，尤其是在有高丙种球蛋白血症的情况下（II-2）；3、快速及时的诊断是很重要的，因为未治AIH的死亡率很高（I）；4、近1/3的成年AIH患者和近1/2的儿童AIH患者表现有肝硬化（II-2）；5、AIH急性表现可以发生，可能表现为先前未诊断AIH的急性发作形式，或是没有提示慢性疾病的组织学改变的新发急性AIH（II-2）；6、AIH与多种其他自身免疫性疾病相关（II-2）；7、诊断为AIH的儿童都应接受（MR-）造影以排除自身免疫性硬化性胆管炎（II-2）；8、患有肝硬化的AIH患者应该在6个月时间间隔内接受肝脏超声检查，进行肝癌筛查（II-2）；9、对使用免疫抑制剂的患者应该辅导其相关的紫外线防护措施。对于非黑色素瘤皮肤癌患者，在长期免疫抑制剂治疗后可以考虑进行皮肤病监测（III）；三、诊断性检查及诊断标准10、AIH是一种临床诊断。AIH的诊断尤其依赖于自身抗体、高丙种球蛋白血症和典型或兼容组织学表现的存在（II-2）；11、IgG抗体水平升高，尤其对于未患肝硬化的患者，是AIH的明显特征。IgG选择性升高，IgA、IgM不升高，特别提示AIH（II-3）；12、IgG或γ球蛋白水平正常诊断不排除AIH。大多数患者治疗后表现出IgG水平的下降（III）；13、循环的非器官特异性抗体在绝大多数AIH患者中存在。自身抗体谱已用于AIH的子分类：- AIH-1（ANA和/或SMA阳性）- AIH-2（LKM1，LKM3和/或LC-1阳性）- AIH-3（SLA/LP阳性）。该子分类所产生的临床意义是不确定的（II-2）；14、间接免疫荧光法是选择检测ANA、SMA、LKM和LC-1的测试，免疫测定法（ELISA/Western blotting）是选择检测SLA/LP的测试。方法和临界值应由实验室报告（III）；15、肝炎的组织学表现是诊断AIH的一个先决条件，对进行初步的诊断性检查也是必要的（II-2）；16、AIH没有特异的形态学特征，但界面性肝炎、门静脉周围坏死、肝细胞的伸入运动和玫瑰花结都提示AIH。除外疾病分级（肝炎活动指数）及分期的特点应该由病理学家报告（II-2）；17、AIH急性发作期可能出现周围坏死，在组织学上与DILI没有什么区别（II-3）；18、IAIHG的简化评分系统（2008）对每天的临床实践是一个有效的工具（II-2）；通过考虑对治疗的反应，IAIHG的修订评分系统（1999）在诊断困难病例时是有帮助的（II-2）；19、有AIH和胆汁淤积性实验室变化的成人患者应考虑行（MR）造影，来识别硬化性胆管炎（II-3）；20、在诊断和随访期间，可以观察到AIH和胆肝疾病共存，在患者表现出胆汁淤积的特点后应该进行PBC和PSC的诊断性检查（II-2）；四、AIH治疗21、AIH的治疗应以获得疾病生化和组织学上的完全消除为目的，以防止肝脏疾病的进一步进展（II-2）；22、AIH患者的管理也应包括早期识别肝外表现和症状、相关的自身免疫性疾病以及监测疾病具体情况和治疗相关并发症（III）；23、所有活动性AIH患者都应进行治疗（I）；治疗剂量应该根据疾病活动度调整（III）；只有（自发）缓解的患者可能不需要治疗，但必须密切随访（每3-6个月）（III）；（一）诱导缓解治疗24、泼尼松作为初始治疗，两周后加硫唑嘌呤是AIH的一线治疗方案（I）；泼尼松的初始剂量应该在每天0.5mg/kg-1mg/kg之间。较高的初始剂量可以更迅速地诱导缓解，尽管是以类固醇相关副作用为代价的（II-2）；25、当胆红素水平低于6 mg/dl (100 μmol/L)，理想情况是类固醇治疗开始2周后，硫唑嘌呤可以开始治疗。初始剂量应为每天50 mg，并根据药物毒性和应答水平而相应增加，直至维持剂量1-2 mg/kg（II-2）；26、AIH的治疗应为应答引导型，治疗方案应个体化（III）；27、没有充分应答应对诊断再次思考或者对坚持治疗进行重新评估（II-2）；28、对于再次确认诊断后坚持治疗，应答次优的患者，泼尼松和硫唑嘌呤的剂量应该增加或应使用替代药物（请参阅“难治性患者”部分）（II-2）；29、急性重症AIH患者应及时静脉滴注大剂量糖皮质激素（≥1 mg/kg）。7天内没有改善应列入紧急肝移植名单（III）；（二）停药治疗30、生化水平的缓解定义为IgG和转氨酶的正常化，组织学上的缓解定义为组织学正常或肝炎最小化（HAI<4或同等）（II-2）；31、免疫抑制剂治疗应持续至少3年，至少2年后转氨酶和IgG完全正常（II-2）；32、没有达到生化缓解的患者，治疗不应中断。对于达到生化缓解2年以上的患者，在停药前应该考虑行肝活检。对于组织学上疾病活动的患者（HAI >3），治疗也不应停止（II-2）；33、只有少数缓解期患者没有进行持续治疗。停药治疗试验需要患者与医生之间的密切合作。复发最常发生在停药治疗后的12个月内。不过复发也可能会发生在多年后。因此患者在停药后应密切监测，并监测继续终身。复发时IgG的增加可以先于转氨酶升高（II-2）；34、疾病复发或加重的治疗可能需要与诱导方案相似的类固醇剂量。早期检测复发，允许用低剂量免疫抑制剂重新诱导完全缓解（II-2）；35、使用了足量的免疫抑制剂的患者、停药后复发的患者或者在维持治疗时出现病情加重的患者，应该坚持免疫抑制剂治疗（II-2）；（三）维持治疗36、病情轻度的患者和不能耐受硫唑嘌呤的患者，可以考虑泼尼松单药治疗（II-2）；37、在所有其他患者中，使用硫唑嘌呤（或MMF）的非类固醇单药治疗应该是维持治疗的目标。维持治疗应调整剂量，以维持稳定的缓解，转氨酶及血清IgG水平正常。当每天使用硫唑嘌呤的剂量高达2 mg/kg，停用泼尼松后的复发率可减少（II-2）；（四）硫代嘌呤甲基转移酶缺陷38、硫鸟嘌呤核苷酸（TGN）检测可能有助于指导硫唑嘌呤剂量，检测可能存在不依从性。检测不到TGN水平可能是由于代谢改变或不依从性。TGN水平高可能提示药物毒性（II-2）；五、特殊患者群体（一）孕妇39、可控性AIH不是妊娠或哺乳的禁忌（II-2）；硫唑嘌呤加/减泼尼松的维持治疗应该继续（II-2）；病情轻度加重可能发生在头三个月、特别是分娩后，可能需要暂时增加免疫抑制（II-2）；MMF在妊娠期禁忌使用（II-2）；（二）儿童40、儿童AIH患者在开始治疗时需要较高剂量的类固醇，其管理原则与成人不同（II-2）；（三）合并症：骨量减少及骨质疏松41、在类固醇治疗开始时建议测量骨密度。建议所有接受类固醇治疗的患者补充维生素D和摄入适量的钙（II-2）；六、难治患者（一）应答不满意患者的替代药物治疗42、需要高剂量（>20 mg/d）、长期类固醇治疗的患者，应优化其常规治疗（高剂量泼尼松结合2 mg/kg/d硫唑嘌呤）。或者可以先使用CNIs（环孢素或他克莫司）、英夫利昔单抗治疗、甲氨蝶呤或环磷酰胺。二线治疗的相对有效性还没有在临床试验研究中验证。因此，这些药物只有在咨询专家中心后才能使用（II-3）；43、对于基于布地奈德的治疗方案应答不完全的患者，应该考虑置换为布地奈德与泼尼松（初始剂量>20 mg/d）联合治疗（III）；44、对于基于硫唑嘌呤和泼尼松治疗方案应答不完全的患者，应该尝试增加硫唑嘌呤的剂量至每天2 mg/kg，联合5-10 mg/d泼尼松，治疗12-18月后重复进行肝活检（II-3）；45、在一些患者中，应答完全可能无法实现，目标应该降至最低能实现的生化活性，副作用最小。治疗效果和/或疾病进程的组织学控制可能是必要的（II-3）；（二）没有依从性46、保持治疗依从性对于在青少年和年轻人是特别重要的（II-2）；用多科学的方法完成向成年人过渡的医疗服务在特殊过渡服务中更好（II-3）；（三）药物不耐受和副作用47、在未患肝硬化的患者中，布地奈德加硫唑嘌呤可作为诱导治疗，对有合并症且泼尼松治疗可以加重合并症的患者也可以考虑（II-2）；AIH患者使用布地奈德的安全性和有效性的长期数据是匮乏的（I）；48、如果硫唑嘌呤适当剂量治疗不足以缓解有严重类固醇副作用的泼尼松反应者的症状，可以考虑将泼尼松换为布地奈德（II-3）；49、不能耐受硫唑嘌呤的患者，霉酚酸酯是可供选择的二线药物（II-2）；与硫唑嘌呤相比，MMF在其他患者中的相对有效性和耐受性还没有确定（II-2）；不耐受硫唑嘌呤的患者使用6-MP和6-TG是另一种选择（III）；（四）变异综合征50、对于有PBC特点的AIH患者（“AIH-PBC变异综合征”），建议使用熊去氧胆酸（UDCA）联合免疫抑制剂（III）；对于有PSC特点的AIH患者（“AIH-PSC变异综合征”），可以考虑添UDCA加免疫抑制（III）；对于AIH特征占主要地位的患者，另一个方法是初始只使用免疫抑制剂，如果应答不充分再添加UDCA（III）；（五）肝移植术后的AIH51、肝移植术后AIH患者的治疗（复发或原发）应遵循AIH的管理原则标准（II-3）；（六）存在肝脏并发症的AIH治疗52、所有AIH患者应进行甲肝、乙肝疫苗接种及年度流感疫苗接种（III）；七、管理问题、生活质量和医疗递送53、AIH的异质性和复杂性需要专门的诊断和治疗服务。应提供给患者专业的医疗以改善其预后、生存和生活质量；无论是在专科中心或是通过临床管理网络（II-3）；54、对AIH患者生活质量下降的认识有所提高。因此管理AIH也应强调及心理需求（II-2）.