全球首款急性髓系白血病靶向药物：米哚妥林
笑对人生 照亮黑暗
2017年4月，美国FDA批准米哚妥林联合化疗一线治疗FLT3突变阳性的急性髓性白血病（AML）成人患者以及成人侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)患者。
商品名：Rydapt
通用名：midostaurin（米哚妥林）
靶点：FLT3、PRKCA、VEGFR2、PDGFRα/β、KIT
厂家：诺华
规格：25mg*56
美国获批：2017年4月
推荐剂量：
AML：每次50mg，每日两次，随餐服用
ASM、SM-AHN、MCL：每次100mg，每日两次，随餐服用
米哚妥林属于FLT3抑制剂，是一种口服多激酶抑制剂，可抑制调控许多重要细胞过程的多种激酶，从而中断癌细胞生长及增殖的能力。
急性髓系白血病（AML）
采用随机、双盲、安慰剂对照试验，对717例新诊断的FLT3突变的AML患者进行研究。
所有患者随机分组，分别接受米哚妥林（每次50mg，第8~21天每天两次）+柔红霉素（每次60mg/m2，第1~3天每天一次）/阿糖孢苷（每次200mg/m2，第1~7天每天一次）或安慰剂+柔红霉素/阿糖孢苷治疗，持续2个周期（28天为一周期），同时使用高剂量阿糖胞苷巩固治疗（3g /m2，第1、3和5天，每12小时一次），最多4个周期；之后继续使用米哚妥林或安慰剂治疗（最多12个周期）。
入组患者的人群特征为：中位年龄47岁；44%为男性；88%的患者ECOG评分为0-1；除了安慰剂组的女性比例(59%)高于米哚妥林组(52%)外，这两组治疗组在基线人口统计学和疾病特征方面基本平衡。
本次试验主要疗效指标为总生存期（OS）。
由于生存曲线在达到中位数之前就已经趋于平稳，因此中位OS无法得到可靠的估计。
对EFS（无事件生存期）进行分析，EFS（event free survival）是指从入组开始到发生任何事件的时间，包括死亡、疾病进展、改换化疗方案、改为化疗、加用其他治疗、发生致死性或不能耐受的副作用等种种事件。
结果表明，两组患者（米哚妥林+化疗 VS 安慰剂+化疗）的中位EFS为8.2个月 VS 3个月。
米哚妥林组最常见的不良反应为：恶心（83%）、发热性中性粒细胞减少（83%）、口腔炎（66%）、呕吐（61%）、头痛（46%）、出血点（36%）、肌肉骨骼痛（33%）、鼻出血（28%）、设备相关感染（24%）、上呼吸道感染（20%）、高血糖（20%）……
米哚妥林组最常见的3级以上不良反应有：发热性中性粒细胞减少（84%）、设备相关感染（16%）、口腔炎（11%）、高血糖（7%）、恶心（6%）、肌肉骨骼痛（5%）、肾功能不全（5%）、上呼吸道感染（4%）……
发生在<10%接受米哚妥林治疗的病人中的其他值得注意的不良反应有：
感染：蜂窝织炎(7%)、真菌感染(7%)；
代谢和营养障碍：高尿酸血症(8%)；
神经系统疾病：震颤(4%)；
眼部疾病：眼睑水肿(3%)；
心脏疾病：高血压(8%)，心包积液(4%)；
呼吸,胸和纵隔疾病：胸腔积液(6%)；
皮肤和皮下组织疾病：皮肤干燥(7%)；
其他：体重增加(7%)、血栓形成(5%)、高钙血症(3%)。
米哚妥林组最常见的实验室异常数据有：低钙血症（74%）、丙氨酸转氨酶增加（71%）、高钠血症（21%）。
米哚妥林组最常见的3~4级实验室异常数据有：丙氨酸转氨酶增加（20%）、低钙血症（7%）、高钠血症（1%）。
系统性肥大细胞增生症（SM）
一项单臂、开放标签、多中心试验评估了米哚妥林作为单药在ASM、SM- AHN和MCL(统称为高级SM)患者中的疗效。
患者在28天的周期内接受米哚妥林每次100 mg，每日两次，直到病情进展或出现无法耐受的毒性反应。
在116名接受治疗的患者中，研究指导委员会确定了89名可评估患者。患者中位年龄64岁；64%为男性；几乎所有患者(97%)均为白种人；在这些患者中，36%曾接受过SM治疗；82%的患者在基线检测到KIT D816V突变；患者的平均治疗时间为11个月，17%的患者正在接受治疗。
本次试验主要观察终点为CR（完全缓解）+ICR（不完全缓解）。
试验结果表明，所有患者的CR+ICR为21%，CR+ICR的中位持续时间为NR（not reached未达到），达到CR+ICR的中位时间为0.5个月。
三组患者（ASM VS SM-AHN VS MCL）的CR+ICR为38% VS 16% VS 25%，CR+ICR的中位持续时间为NR VS NR VS NR，达到CR+ICR的中位时间为0.7个月 VS 0.5个月 VS 0.3个月。
作为一项事后探索性分析，研究人员还使用修改后的2013骨髓增生性肿瘤研究与治疗国际工作组-欧盟肥大细胞增多症竞争力网络(IWG-MRTECNM)共识标准评估了疗效。
结果表明，所有患者的ORR为17%，CR为2%，PR为15%。
四组患者（ASM VS SM-AHN VS MCL VS SM未知亚型）的ORR为31% VS 11% VS 19% VS 33%，CR为6% VS 0% VS 5% VS 0%，PR为25% VS 11% VS 14% VS 33%。
在任何亚型中均未达到中位DOR。在所有应答者中，DOR的中位随访时间为35.0个月。
Study 3是对26例晚期SM患者进行的单臂、多中心、开放标签试验。患者接受米哚妥林每次100mg，每日两次。本组患者中位年龄64岁，58%为男性，大部分为白人(81%)。入选标准与Study 2相似。
根据研究者的评估标准，在17例SM-AHN患者中，有10例患者在2个周期内达到了至少持续8周的应答（包括同时接受皮质激素治疗的患者）。在6例MCL患者中，1例获得部分缓解，1例获得完全缓解。两组患者均未达到中位DOR。
米哚妥林最常见的不良反应有：恶心（82%）、呕吐（68%）、腹泻（54%）、水肿（40%）、骨骼肌肉痛（35%）、腹痛（34%）、疲劳（34%）、上呼吸道感染（30%）、便秘（29%）、发热（27%）、头痛（26%）、呼吸困难（23%）……
米哚妥林最常见的3级以上不良反应有：上消化道出血（9%）、疲劳（9%）、腹泻（8%）、肺炎（8%）、水肿（7%）、呼吸困难（7%）、恶心（6%）、呕吐（6%）、腹痛（6%）、肾功能不全（5%）、发热（4%）、骨骼肌肉痛（4%）、胸腔积液（4%）……
≤10%的患者出现的其他临床显著不良反应包括：
感染：败血症(9%)、支气管炎(6%)、蜂窝织炎或丹毒(5%)；
血液和淋巴系统疾病：发热性中性粒细胞减少症(8%)；
心脏疾病：心力衰竭(6%)、心肌梗死或缺血(4%)；
免疫系统疾病：过敏(4%)；
神经系统紊乱：注意力紊乱(7%)、震颤(6%)、精神状态变化(4%)；
耳迷路障碍：眩晕(5%)；
血管疾病：低血压(9%)，血肿(6%)；
呼吸、胸、纵隔疾病：口咽疼痛(4%)、肺间质病变或肺炎(2%)、肺水肿(3%)；
胃肠疾病：消化不良(6%)、胃炎(3%)；
损伤、中毒和手术并发症：挫伤(6%)。
米哚妥林最常见的实验室异常数据有：高血糖（80%）、淋巴球减少症（66%）、白血球减少症（61%）、贫血（60%）、血小板减少（50%）、嗜中性白血球减少症（49%）、碱性磷酸盐增加（39%）、低血钙症（39%）、脂肪酶增加（37%）、高尿酸血症（37%）、GGT升高（35%）……
米哚妥林最常见的3~4级实验室异常数据有：淋巴球减少症（42%）、贫血（38%）、血小板减少（27%）、嗜中性白血球减少症（22%）、白血球减少症（19%）、高血糖（18%）、脂肪酶增加（18%）、高尿酸血症（11%）……
警告注意事项
根据米哚妥林的作用机制和动物繁殖研究的结果，孕妇使用米哚妥林时可能会造成胎儿伤害。在动物研究中，米哚妥林会引起胚胎-胎儿毒性，包括胚胎晚期死亡和胎儿出生体重下降，当剂量低于推荐的人类剂量时，胎儿生长延迟。建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。
使用米哚妥林作为单一药物治疗或化疗的患者中已出现间质性肺疾病和肺炎的病例。监测病人的肺部症状。在无感染病因的情况下，出现间质性肺病或肺炎症状的患者应停止使用米哚妥林。
参考资料：
https://www.us.rydapt.com
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