疾病缓解率100%!KRAS突变靶向新药MRTX849 Ⅰ期临床数据公开

KRAS基因是细胞内信号传导途径中的“下游区”的一种信号传导蛋白,对细胞的生长存活和分化等功能具有重要的影响。

KRAS基因参与细胞内的信号传递,能控制调控细胞生长的路径;当KRAS基因突变时,该基因永久活化,不能产生正常的RAS蛋白,使细胞内信号传导紊乱,细胞增殖失控而癌变。

KRAS G12C突变通常发生在约13%的肺癌患者、3%的结直肠癌和阑尾癌患者以及1%~3%的其他实体瘤患者中。目前还没有针对这种突变的治疗方案被批准。

Amgen(安进)公司在2019 ASCO大会上口头报告了首个KRAS G12C 抑制剂 AMG 510 的Ⅰ期临床研究(NCT03600883)结果:AMG 510对KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效率达到50%

同时,AMG 510也获得了FDA授予的治疗 KRAS G12C 突变阳性NSCLC和结直肠癌的孤儿药资格

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《KRAS突变靶向药物:AMG 510》

2019年10月28日,美国Mirati公司在第31届国际分子靶标与癌症治疗会议(AACR-NCI-EORTC)上公布了KRAS G12C不可逆抑制剂MRTX849Ⅰ期临床研究的初步结果。

MRTX849是一种口服小分子抑制剂,是一款针对特定基因突变而“不限癌种”的靶向药。MRTX849可以通过不可逆地与KRAS G12C结合并将其锁定在其不活跃的、与GDP结合的状态,从而阻断KRAS信号传导。

在非临床模型中,MRTX849表现出接近完全的靶向抑制和广谱的抗肿瘤活性

图注:MRTX849在各癌种中的抗肿瘤活性

临床数据

试验共纳入17名KRAS G12C突变的不可切除或转移性晚期实体瘤患者,其中12例患者可评估,包括6例非小细胞肺癌(NSCLC)患者,4例结直肠癌(CRC)患者,2例阑尾癌患者。

所有患者分别接受不同剂量(150mg、300mg、600mg、1200mg每次,每日两次)的MRTX849治疗。

所有患者的人群特征为:中位年龄60岁;白人占88%,黑人占6%,亚洲人占6%;53%的患者为男性,47%的患者为女性;ECOG评分为0(59%)或1(41%);29%的患者从未吸烟,71%的患者以前吸烟;94%的患者为腺癌;24%的患者接受过1种治疗方案,6%的患者接受过2种治疗方案,71%的患者接受过3种或以上治疗方案。

试验结果表明,6例NSCLC患者的ORR为50%,DCR为100%;4例CRC患者的ORR为25%,DCR为75%;2例胰腺癌患者的ORR为0%,DCR为100%。

不良反应

最常见的1级不良反应有:恶心(8人)、腹泻(6人)、AST升高(5人)、呕吐(4人)、ALT升高(3人)、肌酐增加(3人)、疲劳(2人)、腹胀(2人)、腹痛(2人)、食欲下降(2人)、口腔干燥(2人)、低镁血症(2人)、皮疹(2人)、碱性磷酸酶增加(1人)、QT间期延长(1人)。

最常见的2级不良反应有:腹泻(6人)、恶心(2人)、贫血(2人)、脱水(2人)、味觉障碍(2人)、呕吐(1人)、疲劳(1人)、碱性磷酸酶增加(1人)、呼吸困难(1人)、QT间期延长(1人)。

最常见的3级不良反应有:疲劳(1人)、食欲下降(1人)、呼吸困难(1人)。

小结

1.MRTX849具有良好的安全性,临床推荐剂量为600mg,其针对非小细胞肺癌、结直肠癌及其他肿瘤的扩展研究正在进行中。

2.MRTX849在严重预处理的患者中显示出显著的临床活性,在对先前的治疗方案没有反应的患者中观察到客观的反应。

参考资料:

https://webcast.aacr.org

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