专家答疑︱利伐沙班等口服抗凝药需要常规监测凝血指标吗？
本辑专家答疑由北京大学第三医院心内科的李蕾、郭丽君教授来解答♪的提问
提问：利伐沙班在临床上好像不需要进行常规监测，但抗凝药物的监测还是很重要的，那么目前有没有关于利伐沙班的有意义的监测对患者能更有利呢？
解答：华法林作为传统的抗凝剂用于临床由来已久。然而，由于华法林是通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化而达到抗凝目的，这种多靶点的作用机制使其量效关系难以预测，个体差异很大，肝脏CYP450途径代谢使其血药浓度极易受多种药物和食物的影响。因此，应用华法林必须进行以INR值为代表的凝血指标的频繁检测，以保证华法林的有效性和安全性。
新型口服抗凝剂可特异性抑制凝血瀑布中起核心或限速作用的单一凝血因子，如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班是Ⅹa因子抑制剂，而达比加群是Ⅱa因子抑制剂。
Ⅹa因子为内源性凝血途径和外源性凝血途径中重要的作用靶点，是凝血途径共同通路的第一步。Ⅹa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成的凝血酶的催化活性，因此对生理性初级止血功能的影响较小。利伐沙班特异性地直接抑制游离和结合的Ⅹa因子，阻断凝血酶生成的爆发而抑制血栓形成。临床试验已证实，利伐沙班抗凝作用可预测性好、治疗窗宽、多次给药后无蓄积、与药物和食物相互作用少、无需常规监测凝血指标。但是，在特殊情况下，如疑似过量、急诊手术、发生严重出血事件、需要溶栓或者可疑依从性差时，可测定Ⅹa因子活性或敏感性试剂测定凝血酶原时间（PT）评估利伐沙班的抗凝作用和出血风险，测定时应注明利伐沙班的末次给药时间和采样时间。不建议采用INR和aPTT监测利伐沙班的抗凝作用。
PT检测模仿外源性凝血的全部条件，反映外源性凝血是否正常，成人参考值11～15秒。不同PT试剂对利伐沙班的敏感性差异大，目前临床上常用的检测PT方法为比浊凝固法，与利伐沙班血药浓度的相关性差。建议采用NeoplastinPlus法测定PT评估利伐沙班的抗凝作用，该方法使用的检验试剂国际敏感度指数（international sensitivity index，ISI）比较高，与血浆利伐沙班血浆浓度相关性好，呈剂量依赖性。
抗Ⅹa因子活性测定：抗Ⅹa因子对浓度>30 μg/L的利伐沙班可以准确定量。如果有临床指征，建议采用显色底物法抗Ⅹa因子活性测定利伐沙班血浆浓度。经利伐沙班血浆校准后的抗Ⅹa因子，能准确反映治疗范围利伐沙班药物浓度，相关性强，敏感度优于PT，也是首选推荐检测方法。目前已有一些中心开展了此类检测，但尚无有效的参考值范围指导临床。
此外，利伐沙班主要通过CYP3A4代谢。1/3有活性的原型药物通过肾脏排泄，2/3经肝脏被代谢为无活性产物，分别通过粪便和尿液排泄。因此，对于存在肝功能障碍或有肝功能障碍风险的患者都应考虑常规监测肝功能（每6～12个月检测1次）；而在肾功能监测方面，尽管有证据支持常规肾功能监测可以预防不良事件的发生，但推荐至少每6个月评估1次肾功能。
Ⅱa因子-凝血酶是凝血过程中重要的介质，可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板的集聚。达比加群特异性抑制Ⅱa因子，临床应用不需要常规凝血指标检测。在特殊情况下，aPTT可以提供达比加群定性评估的信息，有观测研究提示达比加群峰浓度时aPTT<35秒是脑梗死的独立预测因素，而<80秒出血风险很低；凝血酶时间（TT）可直接评价达比加群抗凝效果，但太过敏感，并且在不同的实验室之间未进行标准化。达比加群正常给药的血药浓度下，TT升高可达8～12倍；dTT是采用Hemoclot DTI分析所测得的凝血酶时间，有效避免了传统TT方法的过于敏感，达比加群酯150 mg 2次/日谷值时测定（前次剂量10～16小时后）的dTT反映的达比加群血浆浓度约为200 ng/ml；蛇静脉酶（蛇毒）凝血时间（ECT）是一种特异性检测凝血酶生成的方法，与达比加群的血药浓度线性相关，且敏感性和精确度良好。然而，目前没有一种单一试验（aPTT、TT、ECT）足以可靠地评估达比加群给药后的抗凝活性。
目前可用于检测新型口服抗凝剂的凝血指标详见下表：
新型口服抗凝剂的凝血指标检测及应用
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达比加群 |
阿哌沙班 |
依度沙班 |
利伐沙班 |
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血浆峰浓度 |
服药后2 h |
服药后1～4 h |
服药后1～2 h |
服药后2～4 h |
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血浆谷浓度 |
12～24 h |
12～24 h |
12～24 h |
16～24 h |
|
PT |
不适用 |
不适用 |
延长，但与出血风险关系未知 |
延长可能提示高出血风险，但需确定当地参考值范围 |
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INR |
不适用 |
不适用 |
不适用 |
不适用 |
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aPTT |
谷值时>2×ULN提示高出血风险 |
不适用 |
延长，但与出血风险关系未知 |
不适用 |
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dTT |
谷值时>200ng/ml或≥65s 提示高出血风险 |
不适用 |
不适用 |
不适用 |
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抗FXa活性测定 |
不适用 |
尚无数据 |
可定量；但无出血或栓塞的界值 |
可定量；但无出血或栓塞的界值 |
|
ECT |
谷值时>3×ULN提示高出血风险 |
无影响 |
无影响 |
无影响 |
福/利/时/间
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