【肺常关爱】非小细胞肺癌靶向治疗一定要做基因检测吗？

如果是10年前，一个患者被确诊为肺癌晚期，他脑海里或许会马上浮现电视剧里的经典桥段——主角被化疗的副作用折磨得憔悴不堪，但依然没能战胜病魔。

但在今天，这种刻板印象已经有了很大改观。即使是晚期患者也有机会高质量地活上好几年，且不用受化疗副作用的折磨。这很大程度上归功于肺癌靶向治疗的普及。

所谓靶向治疗，就是针对“驱动基因”选择精准治疗药物抑制或阻断，进而杀死癌细胞。驱动基因是指那些导致肿瘤快速增殖的基因突变位点，只有在驱动基因阳性时，靶向治疗才更有效果[1]。

一般在进行靶向治疗之前，医生都会建议患者进行基因检测，看看是否存在驱动基因。然而患者中却存在这样一种声音，认为“基因检测并不是非做不可”。并且，的确存在不少不进行基因检测就使用靶向药，但依然盲试成功的案例。

部分患者选择盲试的原因是什么？

部分患者不想进行基因检测，原因是多方面的。

一方面，基因检测的费用对部分经济拮据的患者来说是笔不小的开销，并且极有可能检测不出驱动基因，最终竹篮打水一场空。

另一方面，基因检测本身也不是100%可靠的。即使基因检测的结果为阴性，也存在着很多种可能性[2,3]：

• 一是受制于基因检测技术，现在不能检测到较低含量的突变基因，但不等于没有；
• 二是由于肿瘤的异质性，在活检取样时，恰好这部分样本里的含量比较低，但其他部分很高；
• 三是当时没有检测到阳性，但不代表以后不再产生基因突变。

基于这些可能性，部分患者即使基因检测为阴性，也会选择靶向药物治疗。也难怪有人觉得基因检测是“花冤枉钱”了。

不推荐盲试，原因何在？

盲试靶向药，赌的就是运气。那么，在驱动基因不明的情况下服用靶向药，有多大的概率会起效呢？一代EGFR靶向药吉非替尼的早期临床研究可以很好的回答这个问题[4]。

你可能不知道，在第一个EGFR靶向药吉非替尼刚上市的时候，肺癌患者接受靶向治疗是不进行活检和基因检测的。当时的人们认为，EGFR的过度表达和变异在肿瘤中是普遍存在的，而不是只存在于某一类特定人群中。于是，吉非替尼的早期临床研究一直在未经过挑选的人群中进行。II期研究结果还不错，吉非替尼表现出良好的抗肿瘤作用，因此在日本和美国顺利上市。

当时的人们欢欣鼓舞，马不停蹄地开始III期临床研究（ISEL研究），然而结果却让人大跌眼镜。在非选择性人群中，服用吉非替尼的患者中位生存期只比进行最佳支持治疗（什么药都不吃）的患者长0.4个月，没有显著差异。这个研究结果差点让吉非替尼直接退市，彻底和肺癌患者说再见。

然而好在，后来的IPASS研究[5]发现吉非替尼并不是没有疗效，而是只有EGFR敏感突变的患者才能从吉非替尼中获益。在EGFR突变的肺癌患者中吉非替尼的有效率达到71.2%，与之相对，EGFR阴性患者的有效率仅1.1%，约等于无效。这才开启了非小细胞肺癌以EGFR基因敏感突变为指导的靶向治疗时代。

回过头看ISEL研究，在不进行基因检测的情况下，总体人群的靶向治疗效果几乎可以忽略，吃和不吃没啥差别。这说明盲试极大概率无法从治疗中获益，反而要承受靶向药的不良反应。

并且，盲试本身也是非常花费时间和金钱的。没有进行基因检测也就无法使用医保，在自费的情况下，靶向药的每月治疗费用在1~2万之间[6]，靶向药的起效时间在2个月左右，也就是说要花费大约3万才能知道靶向药是否有效。同时，盲试的两个月宝贵治疗时间也可能一并浪费了。

如此之高的赌注，你还觉得盲试“稳赚不赔”吗？

不是所以靶向药都需要基因检测！

靶向治疗一定要进行基因检测吗？显然，如果是精准靶向治疗，基因检测十分必要，盲试不可取。

但是，靶向治疗的概念其实非常广，除了精准靶向治疗，还存在抗血管生成靶向治疗[7]。对于那些因为各种原因无缘基因检测或基因检测阴性而被精准靶向治疗拒之门外的患者，抗血管生成靶向治疗依然大门敞开。

精准靶向治疗需要有对应的敏感基因突变，常见的敏感基因突变有EGFR、ALK、ROS1等。抗血管生成靶向药不同，它们在供给肿瘤生长的血管上起作用，而不是主要直接阻止肿瘤细胞的生长。因此，不需要患者携带特定的敏感突变基因。

在肿瘤在发生、发展的过程中会形成大量的新生血管，这些新生血管为肿瘤的生长提供所需要的养分，同时也会协助肿瘤细胞向远处扩散，在体内不同部位形成新的转移灶。由此可见，新生血管为肿瘤细胞生长、转移提供了一条畅通无阻的道路。

如何堵上这条畅通的道路？科学家们发现VEGF蛋白家族中的各个成员是关键，它们可以通过结合不同的受体介导血管生成。这个发现让科学家们研究出抑制VEGF和VEGFR的药物，也叫抗血管生成靶向药。

抗血管生成靶向药通过抑制VEGF或VEGFR蛋白干扰肿瘤血管生成，没有了VEGF或VEGFR的协助，现有的肿瘤血管开始逐渐退化，新的肿瘤血管也无法生成，肿瘤细胞因此得不到养分的支持，被“活活饿死了”。因此，我们常常把抗血管生成靶向药治疗的肿瘤过程比喻为“饿死癌细胞”。

抗血管生成靶向药虽然种类繁多，但国内已获批的用于治疗晚期肺癌的针对VEGF等靶点的只有贝伐珠单抗和安罗替尼[8]。

安罗替尼是一种国产新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，作用于血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维生长因子受体(FGFR)、干细胞生长因子(c-Kit)等位点，不但可以抑制肿瘤细胞的增殖，也可以抑制肿瘤血管生成。

2018年发表于JAMA Oncology的名为ALTER0303的随机、双盲、多中心临床试验数据显示，与安慰剂相比，安罗替尼可将接受过两次化疗之后的晚期非小细胞肺癌的中位总生存期延长3.3个月，中位无进展生存期延长4.0个月[9]。

基于此，安罗替尼获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。

2019年8月30日，安罗替尼也获NMPA批准治疗小细胞肺癌，开创了国内小细胞肺癌靶向治疗的先河。在小细胞肺癌患者中进行的ALTER1202研究也表明，相比安慰剂，安罗替尼将患者中位无进展生存期(PFS)延长了3.4个月(4.1月 vs 0.7月)，中位总生存期延长了2.4个月(7.3个月 vs 4.9个月)[10]。

肺癌治疗手段日新月异，未来的治疗手段会越来越多，也会更加有效。盲试不可取，驱动基因阴性也不可怕。希望看到这篇文章的癌友们不要因为没有基因突变而沮丧，我们还有抗血管生成靶向药可以试一试。

驱动基因阳性的患者，还可以选择精准靶向药物和抗血管生成靶向药联用，疗效更佳。2019年世界肺癌大会(WCLC)公布了安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌的初步疗效，92.6%的患者肿瘤缩小，100%的患者肿瘤得到控制，并且联合给药的毒副反应可耐受[11]。这样类似的结果在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上也得到了印证，大会上报道了一项安罗替尼联合埃克替尼一线治疗携带EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的研究数据，结果显示，患者客观缓解率和疾病控制率分别为70%和96.7%，显示出令人鼓舞的疗效，且安全性可管理[12]。

抗血管生成药物联合EGFR-TKI等小分子靶向药物是未来晚期非小细胞肺癌实施精准医疗的重要探索方向，其独特的作用机制给未来更多联合治疗方案提供了可能。相信通过临床研究的不断探索和临床实践的不断尝试，抗血管生成药物的疗效将得到更大程度的发挥，为晚期非小细胞肺癌患者带来更大的生存获益[13]。

责任编辑：觅健科普君

参考来源：

[1]. 范夷平,杜名,于夫尧, 等.肺癌驱动基因、检测方法及靶向治疗研究进展[J].现代肿瘤医学,2020,28(2):330-334.

[2]. 武宁. 肺癌基因检测阴性，是否可用靶向治疗[J]. 江苏卫生保健, 2020,(05):19.

[3]. 张仕蓉,马胜林.浙江省非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测专家共识[J].浙江医学,2016,38(04):233-236+290.

[4]. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet. 2005, 366(9496):1527-1537.

[5]. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009, 361(10):947-957.

[6]. 东莞力联信息技术有限公司. 药品价格315网. 2020

[7]. 岳萍, 项轶, 高蓓莉. 靶向肿瘤血管生成的晚期非小细胞肺癌治疗策略进展[J]. 中国医学前沿杂志:电子版, 2018, 10(07):23-37.

[8].国家卫生健康委. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019年版）, 2019,12,16.

[9]. Han B, Li K, Wang Q, et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1625]. JAMA Oncol. 2018;4(11):1569‐1575.

[10]. 正大天晴药业集团股份有限公司. 盐酸安罗替尼胶囊说明书（更新时间：2019年8月29日）.

[11]. Han,Baohui, et al. "Efficacy and safety of combing anlotinib and erlotinib as a first-line therapy in patients with EGFR mutation positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)" 2019 WCLC Abstract P2.01.21.

[12]. Dingzhi Hang, et al. “Study of anlotinib combined with icotinib as the first-line treatment in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients harboring activating EGFR mutations (ALTER-L004)”2020 ASCO Abstract 9573.

[13]. 中华医学会呼吸病学分会肺癌学组, 中国肺癌防治联盟. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国呼吸领域专家共识(2016年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 039(011):839-849.