糖尿病大血管病变发病机制——炎症反应
作者：上海交通大学附属第六人民医院 陈明云 李连喜
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目前认为糖尿病与全身慢性炎症状态密切相关。研究发现糖尿病患者循环炎症标志物包括促炎细胞因子、趋化因子、黏附分子和转录因子等水平显著升高，这些炎症相关因子在糖尿病大血管病变的发生发展过程中发挥重要作用。
图 炎症在糖尿病大血管病变中的作用
补体是一组存在于人和动物体液中及细胞表面，经活化后具有生物活性，可介导免疫和炎症反应的蛋白，也称为补体系统。目前已有研究表明，补体系统参与糖尿病大血管病变的发生和发展。
研究发现，糖尿病患者体内C反应蛋白（CRP）水平显著升高，而CRP可激活补体经典途径。研究还发现，动脉粥样硬化斑块处常可检测到CRP与膜攻击复合物(membrane attack complex，MAC)共存，并且病变处的巨噬细胞和血管平滑肌细胞可检测到CRP mRNA的表达，以上现象提示组织局部产生的CRP可能参与糖尿病大血管病变的发生和发展。此外，研究发现糖尿病患者补体调节蛋白CD59可因糖化而失活，后者是MAC形成的特异性抑制剂，CD59的失活可引起补体活化异常，进而增加MAC的沉积，最终增加糖尿病大血管病变风险。
MAC介导糖尿病大血管病变的机制有：MAC可活化血管内皮细胞，损害内皮功能，改变内皮细胞多种血管活性因子的合成；诱导成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、IL-1、MCP-1等在细胞外基质沉积，进而这些因子介导血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和成纤维细胞等多种细胞发生增殖；活化并诱导单核细胞/巨噬细胞至补体活化位点，诱导促炎因子如E选择素（E-selectin）、血管细胞黏附分子-1（VCAM- 1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和P选择素表达；诱导组织因子和凝血因子Va暴露结合位点，促进血栓形成等。
此外，糖尿病大血管病变中还涉及内质网应激（ER）和非折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）诱导的炎症反应。在2型糖尿病中，可在代谢器官中观察到由于营养过载、缺氧和UPR的累积而诱导的内质网应激。而动脉粥样硬化病变发展的各个阶段都可观察到内质网应激，它可由多种细胞因子及代谢产物引起，包括非酯化的胆固醇、氧化磷脂、饱和脂肪酸、氧自由基（ROS）和缺氧。内质网应激和UPR的激活由三个已知的内质网局部感受器调控：分别是蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）、肌醇酶1（inositol-requiring kinase 1，IRE1）和活化转录因子-6（activatingtranscription factor 6，ATF6）。当内质网内新合成的蛋白质超载或药物刺激下引起URP累积，葡萄糖调节蛋白78（glucose regulated protein78，GRP78）从这些信号转导因子解离并与内质网中的URP结合，从而防止它们运往高尔基体的顺面囊膜。而UPR激活可刺激炎症反应激酶的活化，如JNK和IKK及各自的下游转录因子目标激活蛋白1（transcriptional targets activator protein 1，AP-1）和核因子-κB（NF-kB）。而后者作为重要的转录因子，可调控多种炎症细胞因子（如TNF-a，IL-6）和化学趋化因子的表达（如MCP-1），而这些炎症因子和化学趋化因子在胰岛素抵抗和动脉粥样硬化病变的过程中发挥重要作用。内质网应激还可以直接诱导JNK、IKK激酶磷酸化，抑制胰岛素受体底物磷酸化，进而损害胰岛素的信号传导。此外，内质网应激还可通过诱导脂肪生成相关基因（如SREBP1c，XBP1）的表达，进而导致脂质积累，加剧脂质诱导的胰岛素抵抗和动脉粥样硬化斑块进展。
最后，NOD样受体（The NOD-like receptor，NLR）家族中，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体可对caspase-1进行激活，活化后的caspase-1将对pro-IL-1β等底物进行切割，以促进IL-1β和IL-18的成熟及分泌。多种内源和外源性刺激都可激活NLRP3炎性体，内质网应激也被认为参与了NLRP3炎症小体的活化。与内质网应激相似，NLRP3激活与脂质代谢失调密切相关，脂质代谢失调导致异常脂质沉积如神经酰胺、氧化低密度脂蛋白和胆固醇晶体等沉积。因此，NLRP3炎症小体活化水平上调加重了糖尿病大血管病变的进程。