MOG抗体与视神经脊髓炎及相关疾病（四）
翻译，保定市第一中心医院神经内三科 万莉 王旭颖 崔艺浓 李蒙蒙 高倩。
女性比男性更易患病
本研究中，女性患病数量是男性的2.8倍。在AQP4抗体阳性的NMOSD中,女性的性别是独立的危险因素[83,84]。后来我们发现了白人患者中女性数量更多，男女比例为9:1[34]。目前和之前的群体中，MOG抗体阳性患者中的女性比例与AQP4抗体阴性的NMOSD[34]和典型的MS[84]相似。最终随访中女性较高的EDSS中位分数提示女性可能受到疾病的影响更重，即便疾病持续时间相对较短。但是我们需要验证性的研究来证实这一发现。
疾病发作可能发生在孕期或产后
目前还没有系统的研究过怀孕对MOG抗体阳性EM的影响。最近一项研究显示，怀孕可能对NMO的疾病进程产生不良影响；但是，没有数据表明怀孕对患者的AQP4抗体 或 MOG抗体状态有何影响。研究者们发现，在怀孕之后的第一个月发病率明显升高，生产后一年会发生更严重的残疾。在另一群体中，14/40 AQP4抗体阳性的患者都是在孕期(n =3)或生产/流产后1年内(n =11)出现了NMOSD的首次发作。虽然孕期和孕前的ARR并无差异，但是在产后第一个月和第二个月内，ARR显著升高；而且，77%的生产行为都与产后复发相关。在MS中，怀孕被认为可以减少复发，尤其是在第二个月和第三个月内；虽然复发率在产后的3-6个月会升高，但不会增加长期致残率。在目前的研究人群中，大约四分之一的MOG抗体阳性的女性在怀孕期间后产后都至少经历了一次复发。更重要的是，有三位患者在产后首次发病。这可能表明，怀孕和或生产相关的免疫改变在诱导发作和疾病感应可能起到了一定的作用。但是，我们已知大多数发作和整个女性亚组的患病情况与怀孕和生产无关，其他的危险因素可能更为重要。以这些数据为基础，我们需要系统性的前瞻性研究来证明怀孕和生产在MOG抗体阳性EM中发挥的作用。
感染及疫苗接种后的发作
40%的患者至少在一次发作之前存在感染，至少11例患者在感染后短期内发病，2例患者在疫苗接种后短期内发病。这同样发生在AQP4抗体阳性的NMOSD中，据报道，20-30%的案例在发病前经历过感染。急性感染也被认为是导致典型MS临床发作的诱因。但是，感染或疫苗接种与MOG抗体阳性EM之间的确切关系依旧尚未可知。虽然没有分子模拟的证据，我们依旧可以推测出，感染相关的免疫改变和或血脑屏障的损伤导致了中枢神经系统病变的发生。AQP4抗体阳性的NMOSD中，急性发作确实与上升的QA1b相关，QA1b的升高，则与结构性屏障损伤相关。根据目前的研究结果，在MOG抗体阳性的患者中大约三分之一都存在QAlb的升高。QAlb也反映了脑脊液流速的变化。2例免疫接种后发病的案例均发生在接种破伤风、白喉和百日咳疫苗后，这值得更深入的研究。根据记载，两位患者都发展为进展性病程。这与传统的免疫接种后ADEM不同，免疫接种后ADEM通常是单相病程。
脑脊液结果与MS不同，但与AQP4抗体阳性的NMO相似
脑脊液的检查很有希望被用于鉴别典型的MS和MOG抗体阳性的EM，但不能用于鉴别MOG抗体阳性的EM和AQP4抗体阳性的EM：因为在AQP4抗体阳性的患者中，OCB和阳性的脑脊液/血清IgG比例在大多数MS患者中均存在并且被当做MS的诊断标志，但90%的MOG抗体阳性患者却不具备此项特征。而且，在仅有的6位OCB阳性的患者中，有2位患者的OCB后来消失了；与此相反，MS患者在几十年后OCB水平依旧很稳定。64 % AQP4抗体阳性的NMO患者至少一次在脑脊液中找到了中性粒细胞，但典型的MS无此特征。
OCB的缺乏以及脑脊液粒细胞的异常增多提示临床医生诊断为可疑MS的患者可能是MOG抗体或AQP4抗体阳性的脑脊髓炎。
疾病播散的亚临床证据
我们至少在3位无视神经炎临床表现的患者身上发现了视神经损伤的电生理学证据，在至少在三位无脊髓炎临床表现的患者身上发现了脊髓损伤的电生理学证据。与此相似，我们在21位患者中发现，他们仅患有视神经炎和或脊髓炎而从未有过脑炎或小脑炎的临床表现，却在核磁中发现了幕上的、脑干或小脑的病灶。同时，2位视神经炎患者从未出现过脊髓炎症状，却在脊髓核磁中发现了病灶。这表明，某些案例中可能存在亚临床炎性损伤，我们应该完善核磁和电生理学检查来明确MOG抗体阳性患者中枢神经系统炎症的波及范围。如果我们不仅把临床发作纳入考虑，同时还能通过电生理检查和核磁检查明确亚临床病灶，根据最终随访，我们就能找到37/50 或者 74 %患者疾病播散的证据，如果仅仅依靠临床表现，我们仅能发现26/50 或52 %。
VEP及SSEP未被纳入1999和2006版的NMO诊断标准，NMO的诊断依靠临床上视神经炎和脊髓炎的发作，2015版的NMOSD诊断标准同样如此。在仅仅表现为独立视神经炎或独立脊髓炎的MOG抗体阳性患者中，关于病理学EP的疾病预兆、诊断和治疗方法方面的潜力，以及核磁发现对疾病播散的预示作用，仍需要系统性的研究。在AQP4抗体阳性的NMOSD患者中，我们也发现了亚临床视神经损伤的证据。
双侧视神经炎和视神经炎与脊髓炎同时发生都是常见的首发症状
根据最后的随访，在经历过视神经炎和脊髓炎的患者中，至少40%的人至少有一次二者同时发作的情况，AQP4抗体阳性的NMO患者同样如此。但是，谈到以视神经炎和脊髓炎同时发作为首发症状，MOG抗体阳性的患者比AQP4抗体阳性的NMOSD患者发生率更高。与此相似，既往患者视神经炎的MOG抗体阳性患者与AQP4抗体阳性的NMOSD患者相比，前者以双侧视神经炎起病的可能性更大。同时起病的视神经炎和脊髓炎以及双侧视神经炎作为首发症状时，是具有诊断价值的，临床医生应该考虑MOG抗体检测。
短节段的脊髓病变不能除外MOG抗体阳性
核磁上脊髓病灶超过3个脊髓节段被认为是AQP4抗体阳性NMOSD标志，但是在典型MS中却不常见。在1999年的NMO诊断标准中，长脊髓节段的病变加上临床脊髓炎表现属于支持性证据。而2006版的诊断标准有三个特征，分别是LETM、视神经炎和脊髓炎。我们在本研究和之前研究中所发现的LETM与MOG抗体之间的关系具有重要的鉴别诊断意义。
但是，两项最近的研究表明，AQP4抗体阳性的NMOSD患者中，高达15%的核磁影像上并没有长节段的脊髓损伤。类似的是，我们的MOG抗体阳性的患者中，有8位的脊髓病灶没有超过2个节段；另外10位患者至少有一次核磁显示非长节段病灶，但在此之前和之后的影像均为长节段病灶。MOG抗体或AQP4抗体阳性的脊髓炎是否表现为短节段病灶是时间问题，同时也受到其他因素影响。如果在发作的超早期或者急性期后很久行核磁检查，脊髓病灶可能仍然是长节段的或已处于恢复阶段。
与AQP4抗体阳性的脊髓炎相似，我们的患者中也有许多人至少一次在核磁中发现了超过一个脊髓节段的病灶和脊髓的水肿。但不同的是，AQP4抗体阳性的脊髓炎患者中，部分会出现脊髓坏死性病灶导致脊髓空洞，但在MOG抗体阳性的患者中却从未发现。
病变可能影响整个视觉通路
虽然MOG抗体阳性的患者中，球后视神经炎是非常常见的，但是当此类患者出现视觉症状时，我们也应该考虑到可能是视觉通路上的其他结构受到了损伤。许多患者有视神经乳头炎的征象，核磁上也会发现视神经前部炎症的证据。然而，部分患者存在视交叉病变和或纵向扩展的视神经炎（LEON，同时影响到了视神经的前部和后部）。之前，无论是LEON还是视交叉病变都被认为是AQP4抗体阳性NMOSD的标志。我们的发现与澳大利亚的一项研究得出的结论是一致的，这项报道：AQP4抗体相关的视神经炎和MOG抗体相关的视神经炎与MS相关视神经炎相比，前两者视神经病变长度更长。某位患者是因为视束病变导致了视力损伤。部分患者存在枕部白质病变。
眼周的对比增强要求我们进行更深入的研究
如图9所示，我们不仅仅能在视神经看到对比增强，也可以在眼周神经鞘和眶周看到此现象。这种影像表现可能将来会用于鉴别诊断，也值得更深入的研究。与此发现一致的是，Kim等人在最新的一项研究中发现，18位MOG抗体阳性的患者中有6位出现了周围神经的强化。鉴于这些案例存在不同的核磁特征，是否出现此种现象可能与疾病和治疗状态相关：至少三分之一不存在眼周强化的核磁是在疾病的缓解期进行的，剩下的患者在进行核磁检查之前接受了高剂量的IVMP治疗。
MOG抗体阳性的患者很少合并其他自身免疫病
AQP4抗体阳性的NMOSD患者中至少三分之一合并其他自身免疫病。与此不同，MOG抗体阳性的患者中只有9%合并其他自身免疫病。系统性红斑狼疮、干燥综合征、重症肌无力在AQP4抗体阳性的NMOSD患者中很常见，在我们的MOG抗体阳性的患者群体中却从未出现过。这与最近一项研究的观点不谋而合，这项研究显示，AQP4抗体血清反应阴性的NMOSD患者合并自身免疫病的概率比较低。有意思的是，某位患者抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗TSH受体抗体相关的甲状腺功能亢进的首发症状仅仅发生在MOG抗体阳性脊髓炎首次发作之后的7周，这说明，MOG自身免疫反应仅仅是本例广泛免疫失调中的一环。
疾病分类
2015的NMOSD诊断标准要求“选择性诊断”需被排除。但是，我们并不清楚MOG抗体阳性的视神经炎或脊髓炎是否应该作为“选择性诊断。AQP-IgG阳性和OG-IgG阳性的EM在靶结构、免疫组织病理学方面是不同的，但是MOG抗体并没有被明确的认定为排除标准。这反映出：诊断标准有所改进，但MOG抗体阳性患者的数据依旧缺乏。
根据目前的研究，所有MOG抗体阳性患者中，只有三分之一符合AQP4抗体阴性NMOSD的临床及影像诊断标准。如果MOG抗体不被视为NMOSD的排除标准，将导致部分MOG抗体阳性的患者被认为是符合NMOSD的临床和治疗标准，另一部分仅仅因为表型不同被排除，尽管所有人都属于同样的疾病谱免疫基因型。这可能会导致相关结论的偏差：几乎所有符合NMOSD诊断标准的患者均曾患ON或LETM，但是根据最终随访，他们中大多数都不符合孤立ON或孤立LETM的诊断标准。同样，将MOG抗体阳性的患者纳入NMOSD人群中也会造成误解。
所以，我们认为确认MOG抗体血清阳性的患者应该作为NMOSD的排除标准，NMOSD应该严格被限定为AQP4抗体阳性的患者或血清中二者均阴性但符合AQP4抗体阴性 NMOSD标准的患者。
这种方法有两种潜在的局限性。第一，若将MOG抗体血清阳性作为NMOSD的排除标准，需要提供MOG抗体测试的参照实验，需要建立多中心模式来保证较高的特异性。或者，可以像最近建立的NMOSD标准一样，建立MOG抗体阳性NMOSD的诊断标准（建立在血清学和支持性的临床标准基础上）。第二，所谓的双阳性患者，也就是MOG抗体及AQP4抗体均阳性的患者，面临着诊断困境。但是，此类患者应该被临床试验排除在外，因为他们可能患有两种独立的疾病。而且，双阳性的患者非常罕见，目前世界范围内已报道的少量案例均没有最终确诊。
局限性
我们承认，我们的研究存在一些明显的局限性。首先，就像该领域所有先前的研究一样，我们的研究设计是回顾性的，并且涉及到了大量的神经中心。然而，因为发病率低，回顾性的单中心研究想要纳入足够多数量的患者是很难实现的。而且，本研究的多中心设计包含了11个学术中心，减少了转诊偏倚，转诊偏倚是作者之前关于NMO的单中心研究中可能存在的局限性。而且，我们最近才研究中检测MOG抗体的可靠方法，所以，目前只有长期的回顾性研究数据是可用的。其次，良性或单相长期病程的患者不太可能被送进医院，所以在目前的人群中患者人数不足。但是，此种类型的潜在误差是以医院为基础的所有研究的固有误差，并不能完全避免。所以，所有涉及到的中心都应有针对神经炎的转科门诊，住院和门诊的患者都应该被纳入进来。在德国和意大利，公共医疗是免费的，所以准入门槛很低。第三，在根据临床及影像学特征被诊断为ADEM的患，尤其是儿童，也曾检测出MOG抗体阳性。这些案例被没有包含在目前的研究人群中，我们纳入的是ON和或脊髓炎的患者。我们的研究发现，大多数MOG抗体阳性的CNS炎症的患者为复发性病程，部分病例在首次发作后数年才会复发，所以，我们需要系统性的后续研究来之前诊断的ADEM与MOG抗体之间的关联。
结论与展望
总之，我们的研究证实，MOG抗体相关的视神经炎和脊髓炎通常为复发性病程，且在大量患者中会导致严重的和或持续性的残疾。视神经损害导致的功能性失明是最常见的后遗症。下肢轻瘫、感觉迟钝和疼痛是脊髓炎患者的常见症状。部分患者只经历了仅仅表现为感觉症状的轻度发作，这些人的核磁上可能看不到病灶也没有电生理的改变。虽然我们的群体中大多数MOG抗体阳性的脊髓炎有LETM，但是非长节段病变并不能排除诊断。端脑、脑干或小脑的临床症状和影像学改变常常是共存的，在一些案例中病变可以十分广泛。脑干症状包括难治性的恶心呕吐和致命的呼吸道并发症。在AQP4抗体阳性的NMOSD中，脑脊液检查表明，大部分患者有轻度的脑脊液细胞数增多，与MS不同，在绝大多数案例中，我们没有发现IgG鞘内合成的证据。在许多患者中，IVMP和PEX治疗是有效的，免疫抑制疗法后，经常可以换来无发作期。但是，我们注意到有几例患者，急性长期治疗是失败的，随后便很快出现了残疾。特别要注意的是，MOG抗体阳性患者在急性发作期中止IVMP治疗后经常会出现爆发性发作。部分患者在PEX治疗后完全恢复，包括对IVMP无效的患者。采用AZA治疗患者的严重发作通常发生于AZA的潜伏期内和未与口服激素联用的患者中。MTX被认为对MOG抗体阳性的视神经炎和或脊髓炎可能有效。干扰素-β仅被用于误诊为经典MS的少量患者，且与疾病活动增加相关。利妥昔单抗对部分患者有效，但是部分患者在首次输注后的几周内就会出现新的发作，与AQP4抗体阳性的NMOSD相似。我们的研究包含了部分最年轻和最高龄的白人MOG抗体阳性患者，这说明，表现为视神经炎或脊髓炎的患者，不限来源，无论年龄，我们都应该考虑MOG抗体阳性的可能。女性比男性更易患病，且病情可能更重。与AQP4抗体阳性的NMOSD相比，MOG抗体阳性的NMOSD共存的自身免疫比较少见。AQP4抗体阳性的NMOSD与经典的MS在临床和影像有大量重叠，所以很多患者最初被诊断为MS。部分MOG抗体阳性的视神经炎和或脊髓炎患者符合2015版NMOSD国际诊断标准，部分是不符合的。假定所有的MOG抗体阳性的患者都具有相同的免疫学机理，从疾病分类学的观点来看，这是有问题的。迄今为止，有些临床和影像的特点是AQP4抗体阳性的NMO的特征，比如：长节段脊髓病灶，病灶位于激素中央部，纵向延伸的视神经病灶，病灶累及视交叉，极后区病灶，难治性恶心呕吐和丘脑病灶；MS的特征表现：INO，室周的，皮质下，皮质旁和胼胝体白质病灶，部分MOG抗体阳性的患者也可能有以上特征。与AQP4抗体阳性的NMOSD和MS相似，部分患者的首次发作或复发是由感染或免疫接种诱发的。在我们研究群体的曾生育的所有女性中，大约有30%的人至少有一次发作发生在孕期或产后。之前的研究（小规模横断面研究，观察期较短）认为，MOG抗体属于一种病情较轻的单相病程的NMOSD，我们的研究（主要针对白人）却否认了这种观点。MOG抗体阳性的视神经炎和脊髓炎常为复发性严重病程，需要考虑长期免疫抑制治疗。对于MOG抗体阳性的EM，前瞻性的多中心研究和实验性治疗是很必要的，但因为罕见的条件而很难操作。