盘点2020上市的抗体新药-(5)Inebilizumab

2010年6月11日,美国食品和药物管理局(FDA)首次批准了Inebilizumab(商品名UPLIZNA™),用于治疗抗水通道蛋白-4(AQP4)抗体阳性的视神经脊髓炎频谱障碍(NMOSD)成人患者。Inebilizumab是一种人源化CD19导向性单克隆抗体,与CD19具有很高的亲和力,CD19是一种广泛表达于B细胞的蛋白质,包括分泌抗体的浆母细胞和一些浆细胞。Inebilizumab与CD19结合后,这些细胞迅速从循环系统中耗竭。此前,FDA已授予Inebilizumab治疗NMOSD的孤儿药资格(ODD)和突破性药物资格(BTD)。此次批准是基于关键性II/III期临床研究N-MOmentum (NCT02200770)的积极结果。Inebilizumab给药的初始剂量为300mg静脉滴注,两周后第二次静脉注射300mg;后续剂量(从第一次输液开始6个月)为单次300mg,每6个月1次。Inebilizumab由Viela Bio开发,该公司是从阿斯利康(AstraZeneca)旗下全球生物制品研发部门MedImmune拆分出来的一家生物制药公司,专注于炎症和自身免疫性疾病领域的创新药物开发。

药效学与药代动力学

NMOSD是一种罕见的、破坏性的、补体介导的中枢神经系统自身免疫性疾病,其特征是复发,每次复发都会导致残疾的逐步累积,包括失明和麻痹,有时甚至过早死亡。在NMOSD患者中,大约80%的患者体内存在水通道蛋白-4(AQP4)的自身抗体,这些AQP4-IgG自身抗体被认为是由浆母细胞和浆细胞产生,主要与中枢神经系统中的星形胶质细胞结合。AQP4-IgG抗体与中枢神经系统的结合被认为会引发攻击,从而损害视神经、脊髓和大脑。失明、瘫痪、感觉丧失、膀胱和肠道功能障碍、神经痛和呼吸衰竭都可能是该病的表现。每次NMOSD攻击都会导致进一步的伤害和残疾。

Inebilizumab 是与B细胞谱系特异性表面抗原CD19结合的人源化单克隆抗体,可导致B细胞耗竭。与CD20不同,CD20在B细胞谱系的成熟和记忆细胞中表达,CD19在B细胞亚型中表达的更广谱,包括分泌抗体的浆细胞。Inebilizumab 经工程改造后与活化的IgG受体具有更高的亲和力,从而介导NK细胞和巨噬细胞抗体依赖性的杀伤功能。相对应的在体外试验中,相对于CD20靶向的药物(如利妥昔单抗)清除B细胞,Inebilizumab 需要的浓度更低。

Inebilizumab 的平均终末半衰期约为18天,平均最大血浆浓度为108μg/mL,出现第15天第二次给药后。在治疗26周后累积的曲线下面积(AUC)为2980 µg⋅d/mL. 根据群体药代动力学分析,Inebilizumab 的中心和外周分布容积分别为2.95L and 2.57L,全身清除率约为0.19L/day。

临床试验

N-MOmentum是一项全球性、随机、双模拟、安慰剂对照研究,共入组213例抗AQP4抗体阳性患者和17例抗AQP4抗体阴性患者。研究中,这些患者以3:1的比例随机分为2组,在第1天和第15天接受2次引入剂量(introductory dose)300mg Inebilizumab单药治疗或安慰剂,并随访6.5个月(197天)。在随机对照期(RCP)之后,患者可以选择进入开放标签扩展期,所有患者每6个月接受一次300mg Inebilizumab单药治疗。主要终点是从治疗开始到NMOSD发作的时间。

根据独立数据监测委员会(IDMC)的建议,基于疗效证据,该研究提前结束。数据显示,达到主要终点:治疗28周后,在AQP4-IgG血清学阳性患者中,与安慰剂相比,Inebilizumab将发生一次NMOSD发作的风险显著降低77%(HR=0.227,p<0.0001)。在总的治疗患者群(包括AQP4-IgG血清学阴性患者),与安慰剂相比,Inebilizumab将发生一次NMOSD发作的风险降低73%(HR=0.272,p<0.0001)。随机对照期结束时,inebilizumab治疗的AQP4-IgG血清学阳性患者有89%无发作,安慰剂组为58%。

该研究也达到了关键次要终点:与安慰剂相比,Inebilizumab显著降低了残疾恶化(15.5% vs 33.9%,p=0.0049)、NMOSD相关住院(10/174患者 vs 8/56患者,p=0.01)、新发中枢神经系统MRI损伤频率(79/174患者 vs 32/56患者,p=0.0034)。研究中,Inebilizumab具有良好的安全性和可接受的耐受性,不良事件发生率与安慰剂相似。严重和/或≥3级严重不良事件发生率相似,Inebilizumab治疗组为10.3%,安慰剂组为14.3%。

不良反应

在I期临床实验中,Inebilizumab表现出良好的耐受性。最常见的不良反应(发生率大于10%)为尿路感染(20%)、鼻咽炎(13%)、输注反应(12%)、关节痛(11%)和头痛(10%)。

实验室检测异常包括免疫球蛋白减少、中性粒细胞计数减少和淋巴细胞计数减少。经过6.5个月的随机、对照试验结束时,相对于基线, Inebilizumab治疗组的免疫球蛋白水平下降约8%,而安慰剂组增加了6%。其中免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)较基线下降分别约为4%和32%,而在安慰剂组IgG增加了6%,IgM增加了大约13%。Inebilizumab治疗组的患者中性粒细胞计数低于正常限值为12%,安慰剂组为4.2%。淋巴细胞计数低于正常限值为5.3%,安慰剂组为4.2%。

免疫反应

与所有治疗性蛋白一样,Inebilizumab具有免疫原性。在I期临床研究中,有5.6%的患者发现了中和性抗体(ADA)。

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