肝细胞癌分子靶向治疗进展
孙浩然，陆录，钦伦秀（复旦大学附属华山医院 普外科 复旦大学肿瘤转移研究所，上海 200040）
基金项目：国家自然科学基金重大项目（91959203）；国家自然科学基金重点项目（81930074）
通信作者：钦伦秀 E-mail：qinlx@fudan.edu.cn
【摘要】 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是临床常见恶性肿瘤，其恶性程度高、易复发转移，且传统治疗效果有限。近年来HCC系统治疗发展迅猛，其中分子靶向治疗、免疫治疗及二者联合治疗成为临床研究热点。目前有多种分子靶向药物用于HCC的一线（索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼）和二线（瑞戈非尼、cabozantinib、阿帕替尼、ramucirumab）治疗。联合治疗方案中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗也成为HCC治疗的一线用药。本文就HCC系统治疗中分子靶向治疗药物的发展作一综述。
【关键词】 肝细胞癌；分子靶向治疗；联合治疗
原发性肝癌是临床常见的消化道恶性肿瘤之一，其中以肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）高发[1]。最新数据显示，我国HCC的新发病例数接近全球新发病例数的50%[2]。大部分患者在确诊时已近晚期，失去了手术治疗的最佳时机，且化疗有效率低，患者生存时间基本不足1年[3]。而分子靶向治疗正逐渐改变这一窘境。索拉非尼的问世在一定程度上提高了晚期HCC患者的生存率，成为晚期HCC患者一线用药。近年来具有更高选择性、敏感性、有效性的分子靶向药物相继出现，仑伐替尼作为第2个获批的HCC一线治疗药物，在亚太人群中可能更具优势，其后多纳非尼同样在一线用药中获得了巨大成功。瑞戈非尼、ramucirumab、cabozantinib、阿帕替尼也被纳入晚期HCC患者的二线用药。与此同时，分子靶向联合免疫治疗的方案如阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗、仑伐替尼联合帕博利珠单抗、贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗已然成为治疗晚期HCC的重要选择。
1 用于一线治疗的靶向药物
1.1 索拉非尼 索拉非尼通过阻断酪氨酸激酶受体[如血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platele derived growth factor receptor，PDGFR）及c-Kit]从而抑制Raf/MEK/ERK信号通路，发挥抗肿瘤细胞增殖和抗肿瘤血管生成的双重作用。索拉非尼适用于巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期C期、肝功能Child-Pugh分级A～B级不可切除的晚期HCC。全球多中心随机对照的SHARP研究以及基于亚太地区患者的ORIENTAL研究结果均显示索拉非尼能够延缓晚期HCC患者的肿瘤进展，延长患者生存期。在未接受过系统治疗的晚期HCC患者中，与对照组相比，索拉非尼治疗组患者的总生存（overall survival，OS）时间显著延长（SHARP研究：7.9个月∶10.7个月；ORIENTAL研究：4.2个月∶6.5个月）[4,5]。虽然以索拉非尼作为术后辅助治疗的STORM研究宣告失败，但其原因可能与纳入患者分期较早有关[6]。研究证实索拉非尼能够显著延长伴有卫星灶和微血管侵犯等术后高危复发风险因素的中晚期HCC患者的OS时间[7,8]。索拉非尼作为辅助用药用于晚期HCC局部介入治疗已然成为新趋势。国内多项回顾性研究评价了索拉非尼联合经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）应用于晚期HCC患者的疗效，其OS率较单独接受TACE的晚期HCC患者高出50%[9-11]。TACTICS研究进一步验证了TACE联合索拉非尼应用的疗效，相比单纯接受TACE的患者，接受TACE联合索拉非尼的患者无进展生存（progression-free survival，PFS）时间从13.5个月延长至25.2个月，同时中位疾病进展时间（time to progression，TTP）从13.5个月延长至24.1个月[12]。一项针对BCLC分期C期且伴有多脏器转移HCC患者的Ⅱ期临床研究显示，索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂的SECOX方案能够使约50%的患者TTP达到5.29个月，PFS时间达到5.26个月，OS时间达到11.73个月，且未出现明显不良反应[13]。
预测索拉非尼治疗后的疗效，是优化晚期HCC患者治疗方案的关键。有研究表明血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、蛋白激酶R样内质网激酶（protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）等血清免疫标志物可在一定范围内作为预后预测指标[14]。也有研究表明索拉非尼治疗后血清脱-γ-羧基凝血酶原的浓度与HCC患者预后紧密相关[15]。
1.2 仑伐替尼 仑伐替尼是一种针对VEGFR1～3、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1～4、PDGFRα、RET和KIT的酪氨酸激酶抑制剂[16]。在进展期HCC的单臂Ⅱ期临床研究中证实仑伐替尼具有良好的安全性和有效性（TTP：7.4个月，OS时间：18.7个月）[17]。在Ⅲ期临床研究（REFLECT）中，与索拉非尼相比，仑伐替尼表现出不亚于前者的总生存率，PFS时间（3.6个月∶7.3个月）明显占优势，但OS时间并无明显优势（12.3个月∶13.6个月）[18]。而在客观缓解率（objective response rate，ORR）方面，仑伐替尼显著高于索拉非尼（41%∶12%）[17]。亚组分析显示，仑伐替尼组的中国患者OS时间显著延长（15.0个月∶10.2个月）[17]。在中晚期弥漫性HCC患者中，仑伐替尼的疗效优于局部介入治疗（OS时间：37.9个月∶21.3个月；PFS时间：16.0个月∶3.0个月）[19]。2018年仑伐替尼在中国批准上市，它不但可作为晚期HCC的一线用药，也可作为既往接受过索拉非尼治疗患者的二线选择。在HCC的辅助治疗方面，LANCE研究的中期结果显示，对于伴有高危复发因素的HCC患者，术后应用TACE联合仑伐替尼较单纯TACE治疗可以显著延长患者的PFS时间（12.0个月∶8.0个月）[20]。
1.3 多纳非尼 多纳非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂，相比索拉非尼，其分子上的一个甲基被三氘代甲基取代，从而具有更优异的药代动力学和效能。在一项Ⅱ/Ⅲ期临床随机对照试验（NCT02645981）中，多纳非尼组和索拉非尼组患者的OS时间分别为12.1个月和10.3个月，发生药物不良反应（如手足综合征、肝功能异常、血小板减少、腹泻等）的比率分别为57.4%和67.5%。可见多纳非尼能够显著延长HCC患者OS时间，并具有更好的疗效和安全性[21]。2020年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南也将多纳非尼推荐为肝功能Child-Pugh分级A～B级的晚期HCC患者的一线用药。
2 用于二线治疗的靶向药物
2.1 瑞戈非尼 同样作为一种多靶点的口服酪氨酸激酶抑制剂，瑞戈非尼在关键部位添加了1个氟原子，这使得瑞戈非尼较索拉非尼具有更好的生物学活性。一项多中心Ⅲ期临床研究（RESORCE）显示，与安慰剂组相比，瑞戈非尼组患者OS时间显著延长（7.8个月∶10.6个月），ORR显著提高（4.1%∶10.6%）[22]。之后的回顾性研究结果显示，与安慰剂比较，索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗显著延长患者OS时间（19.2个月∶26.0个月）[23]，序贯治疗中索拉非尼的剂量对预后并无明显影响，提示索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗能显著改善晚期HCC患者预后。序贯治疗在肝移植术后HCC复发患者中的表现同样值得关注。分析指出，对比非序贯治疗，序贯治疗HCC患者的OS时间明显延长（12.9个月∶38.4个月）[24]。但目前临床上只有约30%的患者能够从瑞戈非尼的治疗中获益。序贯治疗中肝脏储备功能评定是评估疗效的关键[25]，其中白蛋白-胆红素可作为一项良好的评价参数[26]。在预后方面，生物标志物如促血管生成素-1、胱抑素B、潜在相关肽均被认为与OS时间和TTP相关。目前针对瑞戈非尼的临床研究数据比较有限，但这并不妨碍其成为继索拉非尼后首次获得成功的分子靶向药物，并获批成为晚期HCC的二线用药。
2.2 cabozantinib cabozantinib也是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点为VEGFR1～3、间质表皮转化因子（mesenchymal to epithelial transition factor，MET）、AXL受体。CELESTIAL研究显示，cabozantinib组患者OS时间较安慰剂组显著延长（10.2个月∶8.0个月）[27]，这使得cabozantinib获得了欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局的上市批准，主要用于索拉非尼治疗失败后的晚期HCC患者。但在真实世界研究中，cabozantinib治疗耗费巨额经济成本。有数据表明，随着治疗的进行，医疗花费水涨船高[28]，因此，如何选择获益人群格外关键。就目前而言，针对索拉非尼不耐受和MET阳性的HCC患者，cabozantinib不失为一个优先选择。
2.3 阿帕替尼 阿帕替尼是一种新型抗血管生成药，它通过与VEGFR2结合抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，最终达到抑制肿瘤血管生成的目的，使肿瘤细胞凋亡。目前阿帕替尼作为系统治疗失败后或不可耐受的晚期HCC患者的二线用药，其表现出良好的耐受性和安全性。2020年公布的一项多中心Ⅲ期临床研究显示，阿帕替尼较安慰剂显著延长HCC患者的OS时间（8.7个月∶6.8个月）并提高ORR（10.7%∶1.5%）[29]。
2.4 ramucirumab ramucirumab是一种完全人源化的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G1型针对VEGFR2的单克隆抗体。在REACH研究中，ramucirumab未能达到其作为晚期HCC二线用药的预期目标，但通过分析相关数据发现，ramucirumab能够明显改善索拉非尼耐药或索拉非尼治疗后进展的HCC患者[尤其是基线甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）＞400 μg/L]的OS时间（7.8个月∶4.2个月）[30]，而AFP＜400 μg/L的患者则未见明显获益趋势。在后来的REACH-2研究中进一步证实ramucirumab在基线AFP＞400 μg/L的晚期HCC患者中具有明显的疗效[31]，但ramucirumab在此发挥作用的机制仍不明确。
3 分子靶向治疗联合免疫治疗
HCC作为一种炎性相关肿瘤，在肿瘤微环境中可激活相关免疫应答和分泌免疫因子，最终导致肿瘤免疫逃逸。而针对免疫检查点研发的免疫检查点抑制剂为晚期肿瘤患者提供了新选择。其中纳武利尤单抗（CheckMate-040）和帕博利珠单抗（KEYNOTE-240）均是针对程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂的高选择性人源化单克隆IgG抗体，在对二者的Ⅲ期研究中发现，CheckMate-040与KEYNOTE-240研究均未能达到预期的阳性结果[32,33]，提示HCC患者未能从单独应用免疫检查点抑制剂中获益。因此，分子靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肿瘤成为大势所趋。例如VEGF能够诱导肿瘤发生免疫逃逸，而使用抗血管生成药物能够改变肿瘤微环境，为免疫治疗创造条件。有研究发现，仑伐替尼和瑞戈非尼能够提高组织中的程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的表达水平[34]。NCT03006926研究是针对多线治疗无效且不可切除的HCC患者的Ⅰb期临床研究，使用仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗，结果ORR达到46%，中位OS时间达到22个月[35]。NCT02942329研究发现，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗的18例晚期HCC患者中ORR为44%（8/18），其中7例（38.9%）达到病情稳定，疗效明显优于单独使用阿帕替尼[36]。在NCT03463876研究中，阿帕替尼与卡瑞利珠单抗作为一线联合用药对比二线联合用药治疗，其ORR分别为34.3%和22.5%，中位PFS时间分别为5.7个月和5.5个月，而12个月生存率分别为74.7%和68.2%[37]。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T＋A）方案在治疗既往未接受过系统治疗的不可切除HCC患者中获得明显进展，NCT03434379研究数据表明，T＋A方案对比索拉非尼单药治疗能够显著延长HCC患者的PFS时间（5.7个月∶3.2个月）和OS时间（15.6个月∶11.4个月）[38,39]。因此T＋A方案也在2020年获得我国国家药品监督管理局批准作为晚期HCC的一线治疗方案。最近更新的IMbrave150试验数据显示，T＋A方案对比索拉非尼中位OS时间显著延长（19.2个月∶13.4个月），而在中国亚组患者中，中位OS时间更是达到了24.0个月，中位FPS时间为6.9个月，ORR为29.8%，与既往研究相比，有更多的患者（7.7%）达到了完全缓解。因此，该研究的更新结果进一步支持T＋A方案用于不可切除HCC患者的一线治疗[40]。目前更多联合治疗的临床试验正在开展中，其最终结果有待进一步证实。
4 展望
索拉非尼问世后，仑伐替尼、瑞戈非尼、cabozantinib、阿帕替尼、多纳非尼等一系列分子靶向药物在一定程度上促进了HCC治疗的发展，部分晚期HCC患者从中获益。但HCC存在高度异质性，其发生、发展涉及多基因、多步骤，过程复杂，单一用药疗效有限，甚至存在获得性耐药风险。近年来分子靶向药物与多种治疗手段的联合应用，如不可切除HCC患者局部治疗后给予分子靶向药物辅助治疗，或分子靶向药物与化疗、免疫治疗的联合应用，将使更多的HCC患者获益。寻找精确的分子标志物和最佳适用人群是HCC精准治疗的趋势。但医疗成本、分子预测指标的筛选、药物使用先后顺序的选择以及耐药机制等问题仍是HCC靶向治疗面对的棘手问题。HCC的治疗虽然有希望，但仍任重而道远。
