做好验证的九九八十一难
做好验证的九九八十一难
众所周知制药企业的验证体系很重要，企业要建立一个优秀的验证体系不是一件容易的事，可能需要企业各个部门付出长期的努力来完成。从另一个角度来看，一个良好运行的验证体系可以保障产品的质量稳定，保障设备设施运行良好，保障各种分析方法、生产工艺的有效性。
笔者把多年制药咨询工作中，指导企业实施验证的经验整理成 “做好验证的九九八十一难”，奉献给制药企业的朋友。这里的“难”是多音字，可以理解为困难的“难”，也可以理解为走向成功路上需要跨过的磨难。是困难还是磨难就看各位用什么样的心态去看待它，希望各位制药同仁都把困难看做提高的机会，跨越障碍，切实提高产品质量，为大众甚至为人类的健康做出贡献。
1.验证工作没足够的人员
【问题点评：巧妇难为无米之炊】
2.验证有人，但都是新人
【问题点评：又想马儿跑，又想马儿不吃草】
3.验证人员没技术积累，员工心思不在验证上
【问题点评：心不在焉，要看看是哪一方的问题】
4.验证文件没有模板
【问题点评：自古深情留不住，唯有套路得人心。套路还是挺重要的】
5.格式模板太差，条目陈旧，没价值
【问题点评：陈旧的“套路”效果就没那么好了，二十年前吉他弹唱可以迷倒一群妹子，现在能哄到一个就不错啦】
6.验证文件格式不统一
【问题点评：西服配运动鞋】
7.验证编号弄错了，整个验证过程编号规则改了十几次
【问题点评：有水平的验证改内容，没水平的验证改格式改编号。“形”和“神”哪个重要？】
8.员工word不熟练，如不会自动编号
【问题点评：工欲善其事,必先利其器】
9.员工Excel不熟练，更不会Excel验证
【问题点评：2003年出的《验证指南》中已经把Excel验证讲的很清楚了】
10.不会做风险评估
【问题点评：光练不说傻把式】
11.不知道验证可接受标准
【问题点评：不知道可以学习的嘛，下面4项可以看看】
12.不会查GMP及附录
13.不会查设备说明书
14.不会查行业指南
15.不会查国家标准
16.对数据不会做总结汇总
【问题点评：数据汇总成结果，结果推导出所需要的结论】
17.对汇总的数据不会处理
【问题点评：制药企业内，没人会数理统计分析的话还真有点问题】
18.写方案的人不懂设备原理与操作
【问题点评：越俎代庖，也要会“庖”才可以代替啊。有些企业的分工不太合理】
19.验证方案没有培训
20.验证测试的人不懂验证实施细节
21.系统分类不会划分系统，不知道系统边界
【问题点评：边界划分不好，会存在遗漏或重复验证】
22.验证没有参照urs实施
【问题点评：这一项以及下面3项都是验证各个环节之间脱节】
23.验证实施过程和风险评估脱节
24.验证没有追溯矩阵
25.没有签批的文件就开始验证活动
26.验证测试结果缺乏数据支持
【问题点评：口说无凭，拿出证据】
27.验证测试没有照片或视频
28.验证测试没有仪器
【问题点评：没有就买，企业觉得很贵的就借或找第三方】
29.仪器没有校准
【问题点评：计量器具管理问题】
30.校准日期对不上，过期
31.验证结论没有输出到操作文件中
【问题点评：验证是为生产服务的，结论要指导生产或操作】
32.委托第三方的测试项目，企业没有审核其方案和报告
【问题点评：还是企业对验证过程的责任主体认识不清，验证出了缺陷，审计官不会给第三方出具缺陷，只会出给企业】
33.用设备厂家的验证文件，企业没有审核其方案和报告
34.委托厂家做验证，验证过程中企业没有人监管
35.外部厂家的培训敷衍，企业缺乏检查与要求
36.外委验证只看报价，不看具体实施项目与可接受标准
37.验证过程没有偏差
【问题点评：特别是首次验证，新人员新设备，一个偏差/变更都没有，你哄谁呢】
38.验证过程没有变更或变更没有记录
39.首次验证后，没有持续维持验证状态
【问题点评：花无百日红，人无千日好。一次性的工作只要努努力就做到了，但要把持续性的工作做好，需要付出长期的努力】
40.写验证文件是一个人的工作
【问题点评：某项工作肯定是落实到一个人，但也不能其他人不参与，复核签名不能乱签】
41.验证测试是另一个人的工作
42.验证文件审核以及测试没有复核，体现的复核就是找人签个字
43.做验证测试的温度探头没有前、后校准
44.生物指示剂选的不对
45.实施水系统验证的水浴锅、干燥箱不足
【问题点评：很多检查员都会核算验证的设备是否足够，验证的试剂/培养基消耗量是否平衡】
46.微生物检测过程没有辅助记录
47.微生物检测过程辅助记录信息不全
48.微生物检测过程时间存在逻辑性问题
49.计算机化系统验证没有做
【问题点评：GMP相关附录已经出台好多年，不做肯定不行的】
50.计算机化系统验证做项目的不全
【问题点评：各种计算机化系统的验证项目也是有“套路”的，比如IQ阶段的软硬件检查、OQ阶段的密码/权限/输入输出/数据储存/数据备份/数据恢复/功能测试……等等都是常见的套路】
51.验证文件中规定的取样点难于取样
【问题点评：验证方案的可执行程度要好】
52.工程调试的测试过程没有（及时）记录
【问题点评：重要的调试过程也是验证环节中重要的一部分】
53.验证打印条采用热敏纸，热敏纸没有及时复印
【问题点评：复印也很耗费工作量，买设备时最好采用热转印的形式】
54.热敏纸没有表明具体点位信息，没有人员签字
55.尘埃粒子采样量不对
56.尘埃粒子数值计算错误
【问题点评：看清楚单位，打印条的数据是否已经换算成立方】
57.沉降碟放置时间不足
58.沉降碟放置高度不对
59.浮游菌计算公式错误
【问题点评：还是单位，采样量如果只有100L，需要换算成1立方】
60.浮游菌测试前，设备没有擦拭消毒
【问题点评：做微生物工作的人特别要注意细节，做微生物限度的人有轻微洁癖太正常不过了】
61.员工自制接触碟不会，不知道怎样倒接触碟
【问题点评：如果确实不会，大量用到接触碟还是外购吧，成本差不多】
62.纯蒸汽只按照注射用水检测
63.称量罩验证没有测试气流流型，测了气流流型但没有画出操作线
【问题点评：称量罩这类设备的气流流型测试是关键项】
64.验证的报告附件没有编号，找不到某项测试的附件
65.工艺验证没有额外取样
66.工艺验证实施前，分析方法验证还未完成
67.工艺验证的关键工艺要素（CQA/CPP）没有评估
【问题点评：工艺验证前，很多企业的CQA/CPP都忘了评估……】
68.无菌工艺验证方案不完整
【问题点评：无菌工艺验证中的无菌干预次数（如无菌加料、人员干预、无菌取样等等）不足，无菌工艺验证的批量不够也是常见的缺陷】
69.清洁验证不会选目标物
70.清洁验证不会算残留物限度
71.清洁验证不会评估取样点
72.清洁验证不会查毒理学数据，不会选择计算公式
73.清洁验证的分析方法验证没有实施
【问题点评：如果清洁验证采用的分析方法是全新的（不是已验证/确认过的），实施清洁验证前，其分析方法是需要经过验证的】
74.分析方法验证的数据不符合预期，验证过程挑针，图形拖尾，一堆不合规操作（如终止、删除）没有原因
【问题点评：实验室的管理一定要严谨，一定要规范】
75.实施分析方法验证的设备没有审计追踪
【问题点评：对于缺乏审计追踪的设备，尽快升级设备的软硬件。如果实在不愿意升级，那只能增加合理的，能说服审计官的管理措施来解决】
76.产品相容性验证没有做
【问题点评：包材的相容性验证、一次性系统的相容性验证。如果产品涉及到的话肯定要做的】
77.成品密封性验证没有做
78.产品的运输验证没有做
【问题点评：产品运输验证也别忘了实施，特别是高风险或带冷链运输过程的产品】
79.验证没有测试最差条件
【问题点评：以设备验证为例，实施验证不仅仅是把用得到的参数测试一下，而要在条件允许前提下尽量测试最差条件，否则很可能工艺生产改了一个参数，验证文件中该参数的范围没有验证的情况。工艺验证、清洁验证等等验证过程也存在需要测试的“最差条件”】
80.企业“想办法”保障验证通过
【问题点评：回避问题实际上是给自己“挖坑”】
81.管验证资源分配的领导认为验证没用，纯属浪费钱
82.验证只关注3Q
【问题点评：验证除了3Q，还要关注3Q之前，以及首次3Q之后的过程】
83.国外企业做的验证文件提供中文，未提供电子版。没有中文的验证过程总结。
【问题点评：企业购买国外企业的设备或验证服务时，一定要明确文件的语言。在签订合同前一定要强力要求对方提供中文版文件，很多外国公司不是没有中文版文件，而是你没有要求（或者对方不愿意）提供而已】
84.验证只关注法规符合性，实际的设备、机械、维修、使用、运转、生产符合性反倒没人关注。
【问题点评：举个例子，做搅拌转速测试时只关注转速，设备的减速机没油了反而没有关注。设备、操作、验证等等都是一个整体，刻意拔高某一部分而遗漏某个部分是不行的】
上面列举的大多数都是技术问题，管理问题涉及不多。验证过程中的技术问题一般都好解决，解决途径一般是通过内外部的学习，或寻找相应的技术人员解决。有些问题可能不单单是技术问题，而是企业的资源投入问题，这就需要企业高层去合理评估投入和产出的效益情况。
验证方面除了技术问题，还或多或少存在部分管理问题。大多数情况下，严重的管理问题对验证体系带来的负面影响较大，如果企业存在较大的管理问题，企业高层一定要及时解决。
制药企业的验证体系运行过程中，面临的问题可能远远不止以上列举的84条。笔者列举这些问题权当抛砖引玉，欢迎各位制药行业同仁继续列举问题，也欢迎各位对各种验证问题发表意见建议。
文章来源：原创。作者：栾成云，审核：autocadhy。