【Name Rxn】Reformatsky 反应示例
引言
研究了5-甲氧基-1-茚酮与2-溴丁酸甲酯的Reformatsky反应生成茚丁酸酯的安全工艺。从实验室扩大到试验工厂。该研究介绍了两项中试项目的结果。
最初的2-(6-甲氧基- 1h -inden- 3-yl)丁酸甲酯(1)的合成是由Zhang, Lei和Ma在药物发现项目中利用锌介导的茚酮2和溴酯3的缩合进行的:
这是一个Reformatsky反应。反应顺序包括三个独立的步骤:(1)由锌金属和溴酯生成Reformatsky试剂，(2)将Reformatsky试剂添加到羰基化合物中，(3)酸性淬灭。在这些反应中，Reformatsky试剂的形成是一个合成难题。
锌金属必须被激活才能与溴酯平稳地反应。文献中描述了几种方法来完成这个有问题的步骤。尽管Reformatsky反应早在1887年就出现了，甚至连本科生都知道。这种反应在中试或生产规模上并不常用。可扩展性最严重的缺点是在不可预测的诱导时间后发生高度放热反应。这带来了失控反应的风险.
为了避免这个问题，我们首先选择的是不含锌的方法。Knoevenagel反应的尝试失败了：
茚酮2在碱性或路易斯酸性条件下，只能得到其自缩合产物5
只有锌介导的方法被证明能合成化合物1。
在开发阶段，生产1是非常关键的。因此，我们面临着基于Reformatsky反应开发1的中试合成的任务
研究过程
在一开始，尝试添加试剂的一般顺序。
单独制备Reformatsky试剂后再加入茚酮2的实验均未得到任何1。尽管消耗了溴酯3，但没有观察到对2的加成反应。因此，我们决定以Barbier方式进行反应，这意味着当Reformatsky试剂形成时，亲电试剂2必须可用。
在茚酮2加入之前，或者在其存在的情况下，尝试通过碘、TMS-Cl, MeMgBr, 1,2-二溴乙烷，CuCl, CuI3来激活Zn，这些步骤都没有导致反应发生
最初，50克的规模反应操作如下：
锌金属在碘的存在下被加热。冷却至室温后加入四氢呋喃和茚酮2。将反应混合物加热回流，加入3。反应通常在加入总量3的30-70%后开始，并开始剧烈沸腾。虽然在实验室规模的200个实验中，我们只有一个失控反应，但很明显，这个过程无法扩大，因为它的起始点不可预测，这使得有效的冷却不可能
当尝试Zn-Cu金属对作为活性金属时，观察到在反应混合物中只加入10%的溴酯后，反应就开始了。这一稍短的诱导期使作者尝试在原位形成Zn-Cu。
在THF中加入硫酸到Zn和CuCl时，观察到轻微放热反应，并伴有氢气的释放。然后加入印度酮2，并加热混合物回流。在混合物中加入溴酯3后，我们通过高效液相色谱观察到1的迅速形成。第二代工艺允许每批合成1至350克。
出于安全考虑，我们的想法是使用更稀释的迭代过程。
当该工艺比原来的工艺稀释6倍以上时，它仍然足够浓缩，可以达到合理的产量。在考虑将生产规模扩大到中试工厂规模的同时，我们对生产进行了最后的调整。
第一种方法是将茚酮2全部消耗后，在反应混合物中加入稀释的硫酸。
首先，酸性条件会将Reformatsky试剂3加到茚酮2中生成叔醇的水分除去，其次多余的锌被氧化成ZnSO4。加入硫酸后，铜渣和形成的ZnSO4被过滤掉。甲苯被添加到第二个容器中的混合物中，然后通过蒸馏进行浓缩，用水清洗三次。进一步蒸馏和加入甲苯，可得到约30%的含1的甲苯溶液。我们将这种方法应用于三批5公斤酮2和四批4公斤酮2，观察到几乎理想的反应结果。
在试产期间，只用THF冲洗反应容器，每次运行后真空干燥。少量的铜和锌盐类沉积物不会影响到后续批次，在最后批次用氨水煮沸后完全除去。生产了28公斤1，平均产量为98%。
后续，将反应调整回到更高的浓度，以增加产量和效率的过程。
进行了24批，每批10公斤酮2。反应混合物的浓度是第一次反应的1.5倍。所有24个批次在溴酸酯3的添加过程中均表现出剂量限制行为。
加料时间的大变化是加料泵的不同调整的结果，强调了过程的稳健性。产量在89 ~ 96%之间，平均产量为92%。总共获得了329kg(净重)的化合物1。
总结
开发了一种工艺，能够为进一步的合成步骤提供足够数量的化合物1。
此外，该工艺是Reformatsky反应在中试工厂规模上的应用，规避了该反应通常存在的缺点。成功活化锌金属的关键是CuCl与硫酸的结合。该工艺是安全的，即使在中试工厂规模上也有剂量限制。反应可以在较高的浓度下进行，以增加产量。在进一步扩大规模之前，应考虑有关锌污染的废物处理。