免疫介导坏死性肌病（IMNM）

封面摄影：柳迎春老师

都说我看起稚嫩，我想一个人最好的状态，莫过于，眼里写满了故事，脸上却不见风霜。如今，人生已过半，而我，不再是少年。但心若释怀，何惧年华老去！愿余生再无悲欢，即使略有波澜！

今天的我37岁，记得17岁曾对自己说，以后的以后，一个人要奔赴星空去遨游，笑着对苍穹问候...后来，因为走的太远，这些美好的心愿停留在了回不去的从前。

本期的病例是吴虹辰博士的风景。聪明绝顶的吴师兄经常调侃我，说以目前我的发际线，10年后脱发会比他更严重。你们信不信，反正我不信，师兄，我们走着瞧

。

今天不看发际线，先看吴博的风景，能不能打湿你的眼睛

。

Case  &  Review

本期的疾病2年前也曾遇见，感兴趣可以翻阅《双下肢无力的女性患者》。

Case

女，54岁，因“四肢进行性无力3月余”入院。

3月余前，患者逐渐出现双下肢无力，无发热、肌痛、肌肉跳动、皮疹等症状。患者先后至多家医院就诊，检查结果肝功提示AST、ALT、LDH升高。病情逐渐发展至双上肢无力，表现为梳头、持物等动作费力。

既往史、个人史、婚育史、月经史、家族史等无特殊。

查体：神清语晰，颅神经（-），四肢肌肉无萎缩，四肢近端肌力4级，远端肌力5级，四肢肌张力正常，肢体痛觉对称存在，双下肢膝反射、跟腱反射消失，双下肢病理征阴性，脑膜刺激征阴性。

我院辅查：自身抗体谱检查提示ANA胞浆颗粒型(1:640)。

定位诊断

从临床角度定位，病变部位可能是脊髓前角 or 周围神经 or 神经肌肉接头 or 肌肉，电生理检查和血肌酸激酶（CK）浓度有助于定位，遗憾的是多家医院都未查CK。

入院查肝功：

CK：

对于肌酸激酶（CK），神经内科算是太熟悉不过，但若深究一下，没那么简单。

肌酸激酶

CK是一种86kD的酶二聚体，其作用是催化肌酸和三磷酸腺苷反应形成磷酸肌酸和二磷酸腺苷，这一反应对细胞能量产生和代谢至关重要。CK包含3个亚型：

血清CK检测值是这个3个亚型的总水平。不要以为CK值升高就是肌肉疾病！血清CK值升高可以出现在无原发肌肉疾病的个体。

① 非神经肌肉疾病导致的高CK血症

该患者其他实验室检查正常，无相关病史，PASS掉！

患者数天前查胆固醇、低密度脂蛋白升高，曾服用过1次阿托伐他汀，但患者肌无力症状出现在3月前，未服用其他相关药物，PASS掉！

② 中枢或周围系统病变导致的高CK血症

当中枢或周围神经系统病变时， 肌肉可被继发性累及。例如， 在肌萎缩侧索硬化、 遗传性脊肌萎缩症Ⅲ/Ⅳ型、 脊髓灰质炎后综合征、肯尼迪病以及一些周围神经病、神经棘红细胞增多症中可以出现高CK血症。鉴于有临床病史及相应的体征，易于诊断，且通常CK值不会像该患者高出正常上限20倍，目前暂可PASS掉！

③ 遗传性/获得性肌病

肌肉疾病是一类以肌无力、肌萎缩为主要临床表现的一大类疾病。一般说来，四肢近端、骨盆带和肩胛带对称性肌无力和肌萎缩，无感觉障碍，腱反射减弱或消失，提示为肌肉病变，若伴有肌肉压痛、假性肥大，更支持。

肌肉疾病的定性诊断具有挑战性。定性诊断可分为炎性（多发性肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎）、感染性（病毒性肌炎、细菌性肌炎）、药物性(类固醇肌病、他汀）、中毒性（酒精）、内分泌性（甲减性肌病、甲亢性肌病）、遗传性（进行性肌营养不良、强直性肌营养不良）、代谢性（线粒体肌病、脂质沉积性肌病、糖原累积病）、系统性疾病继发（危重症性肌病）等，其他常见的有周期性瘫痪，少见有杆状体肌病、微管聚集肌病、窖蛋白相关肌病、还原体肌病、先天性自噬性空泡性肌病等。这里面有很多重叠的，例如多数代谢性肌病都属于遗传性肌病。

根据肌无力和肌萎缩起病年龄、进展速度、是否为发作性、是否伴有肌肉疼痛、是否有肌强直、萎缩肌肉的分布、遗传方式、病程和预后，结合实验室生化检测、肌电图、肌肉病理、抗体检测以及基因分析，可对各种肌肉疾病进行诊断和鉴别诊断。

说了一大堆，来个思维导图简单，方便记忆。

因此，结合患者病史及查体，考虑肌肉疾病。

电生理检查主要帮助我们定位诊断，如神经传导速度排除周围神经病，重复电刺激排除神经肌肉接头病变，针极肌电图帮助区分神经源性损害还是肌源性损害。此外，如果出现肌强直放电，则提示强直性肌肉疾病，如强直性肌营养不良、先天性肌强直、先天性副肌强直等。

该患者肌电图结果：

神经传导速度：① MVC：双正中神经、双尺神经、双腓总神经、双胫神经运动传导速度正常；② SCV：双正中神经、双尺神经、双腓总神经、双胫神经感觉传导速度正常。

患者神经传导速度正常暂可排除周围神经病。

针极肌电图：左股四头肌肌休时呈静息电位，轻用力时运动单位电位平均时限缩短，波幅正常，多相电位增多，所查肌肉肌电图呈肌源性损害表现。右三角肌肌休时呈电静息，轻用力时运动单位电位平均时限、波幅正常，所查肌肉肌电图表现正常。

肌源性损害表现为MUAPs时限缩短、波幅降低及多相波百分比增高，而MUAPs时限缩短最为敏感。该患者MUAPs时限缩短，支持肌源性损害。

定性诊断

有助于肌肉疾病的定性诊断的主要辅助检查有3个：①肌肉活检②基因检测③抗体检测。

1

肌肉活检

肌肉活检有助于进一步明确肌肉病变的病因和程度，通过结合组织化学及免疫组织化学进行病理分析，获得直观的诊断依据。因此，肌肉活检是临床肌病诊断的一个重要环节与必要手段，在神经肌肉疾病的诊断治疗中具有极其重要的临床意义。

2

基因检测

随着分子生物学技术的发展，加深了我们对肌肉疾病的临床、病理及发病机制的认识，多数进行性肌营养不良、强直营养不良、周期性瘫痪、线粒体肌病、脂质沉积性肌病、糖原累积症等肌肉疾病可以通过基因检测加以确诊。

3

抗体检测

免疫学的研究成果同样加深了我们对肌肉疾病的认识，在获得性炎性肌病按照抗体或炎细胞亚型改变也增加了许多疾病分类，有利于疾病的治疗。

Selva-O’Callaghan. Lancet Neurol. 2018. 

肌肉活检虽然具有决定性的诊断意义，但肌炎特异性抗体和肌炎相关抗体作为血清学检测方法，能弥补组织学检测的不足，对炎性肌病的诊断至关重要。

肌炎特异性抗体存在于肌炎患者的血清中，且各种肌炎有相应的自身抗体及典型的临床表现，对特发性炎性肌病的诊断及预后有重要的意义。

进一步给患者安排了抗体检测及肌肉活检。

SRP

信号识别颗粒

SRP是一种胞浆内的核糖核蛋白复合体，负责将蛋白运输至内质网。抗SRP抗体在炎性肌病患者中的检出率约为5%（特异性约90%）。

1986年，抗SRP抗体首次被检出，随后在少数重症多发性肌炎患者血清中发现抗SRP抗体阳性，其临床症状均较重，主要表现为进行性肢体无力及肌肉萎缩，以四肢近端为主（下肢起病67%、上肢起病19%），可伴有颈屈肌无力、吞咽困难、呼吸肌无力及心脏受累。肌肉活检：肌纤维坏死，吞噬现象、局灶性T淋巴细胞聚集；巨噬细胞聚集；可见MHC-Ⅰ分子表达，补体沉积。抗SRP抗体阳性的患者的临床表现、病理表现、对治疗的反应性及预后与多发性肌炎并不一致，因此目前将抗SRP抗体阳性的特异性免疫介导坏死性肌病归划为一类独立的特发性炎性肌病亚型，而抗SRP抗体是坏死性肌病的标志。

免疫介导坏死性肌病

免疫介导坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM）是新进认识的一种独特类型的炎症性肌病。

2015年Dalakas将①免疫性坏死性肌病与②皮肌炎、③多发性肌炎、④散发性包涵体肌炎和⑤重叠性肌炎共同作为特发性炎性肌病的5种类型。其特征为近端肌无力（下肢起病为主）、肌酶谱异常高、肌电图呈肌源性改变、肌肉活检显示肌纤维坏死或再生、很少淋巴细胞浸润、无束周萎缩。典型的免疫介导坏死性肌病肌肉活检还包括MHC-I表达上调、M-2巨噬细胞浸润和膜攻击复合物在非坏死纤维上沉积。

免疫介导坏死性肌病主要分为3类：

①抗SRP抗体阳性肌病

（又称抗信号识别颗粒抗体肌病）

②抗HMGCR抗体阳性肌病

（又称抗3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抗体肌病）

③抗体阴性IMNM

大约2/3免疫介导坏死性肌病患者抗SRP或抗HMGCR自身抗体阳性。近端肌无力、肌酶升高以及抗SRP自身抗体阳性被定义为抗SRP肌病；而近端肌无力、肌酶升高和抗HMGCR自身抗体阳性被定义为抗HMGCR肌病。根据这种分类，不需要特定的活检特征来进行分类。相比之下，对于自身抗体阴性的免疫介导坏死性肌病仍需进行活检以分类。

该患者SRP结果弱阳性，目前我们还不敢肯定的诊断为IMNM，得等等肌肉活检结果。

光镜可见肌纤维变性坏死，未见束周萎缩，炎症细胞不明显，符合IMNM。其余染色、免疫组化正常排除其他肌病。

电镜可见局部细胞变性、坏死，结合光镜符合IMNM。

进一步完善胸部CT，未见肺部间质性改变。

至此，诊断为抗SRP抗体阳性肌病。部分患者对单纯激素治疗不敏感，在剂量逐渐减量或停用药物者复发率高（达70%），可联合使用免疫抑制剂、免疫球蛋白或利妥昔单抗治疗。

在激素治疗后，我们给予免疫球蛋白和免疫抑制（硫唑嘌呤）治疗。复查肌酸激酶明显下降，患者症状逐渐好转，近期肌酸激酶稍有升高。

持续随访中，必要时再次丙球一轮，或使用利妥昔单抗。

免疫介导坏死性肌病

更新到最新的文献：

Allenbach Y. Nat Rev Rheumatol. 2020

特发性炎性肌病（IIMs）是以近端对称性肌无力和多器官受累为特征的异质性疾病，主要包括多发性肌炎、皮肌炎、免疫介导坏死性肌病（IMNM）、散发性包涵体肌炎（sIBM）和重叠性肌炎（包括抗合成酶抗体综合征）等5种类型。

抗SRP（signal recognition particle，SRP）抗体阳性肌病又称抗信号识别颗粒抗体肌病（myopathy With antibody to the signal recognition particle），根据2004年欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌病研究协作组提出的特发性炎性肌病分类标准，该病属于免疫介导性坏死性肌病（5-15%）。

抗SRP抗体的亚型中IgG1（81%）和IgG4（29%）可导致肌病。

白种人中，没有特异性HLA单倍型与SRP-IMNM相关。在日本和韩国人中，DRB1* 08:03和DRB1* 14:03等位基因与该病相关。

认识历程

20世纪初人们并未认识到IMNM是一种独立的肌病，将其归类于多发性肌炎、可疑多发性肌炎或皮肌炎。直到2004年，欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌病研究协作组依据IMNM的临床特点及肌肉病理表现将其单独分类。

发病机制

免疫性坏死性肌病的免疫介导机制至今尚未明确，是一个多因素参与、多环节调控、多细胞相互作用的复杂过程。免疫性坏死性肌病的免疫介导机制，应该是以体液免疫为主，同时有细胞免疫参与的复杂过程。近年来，利妥昔单抗用于免疫性坏死性肌病取得了较好的疗效，也证实了免疫性坏死性肌病发病机制中B细胞介导体液免疫机制的主导地位。

临床特征

抗SRP抗体阳性肌病的临床表现具有异质性，主要表现为血清肌酸激酶显著升高，缓慢或迅速进展的四肢近端无力，可累及颈屈肌、呼吸肌等，并可出现肌肉萎缩、肌痛、肌肉痉挛、吞咽困难及间质性肺病等伴随症状。

病理特点

抗SRP抗体阳性肌病患者的骨骼肌病理可见肌纤维坏死及再生，但无或仅有少量炎症细胞浸润。

治疗方案

推荐一线治疗药物：

Ø静脉注射免疫球蛋白(IVIG)(2g/kg/month)

Ø糖皮质激素和甲氨蝶呤(0.3mg/kg/Week)

Ø血浆置换(卧床不起的IMNM患者)

Ø利妥昔单抗(740mg/m2, Max 1 g; 第1天和第15天; ≤3个月）

推荐二线治疗药物：

其他免疫抑制剂（硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺或环孢素）。

部分患者对单纯激素治疗不敏感，在剂量逐渐减量或停用药物者复发率高（达70%），可联合使用免疫抑制剂、免疫球蛋白或利妥昔单抗治疗。

治疗进展

目前没有关于IMNM治疗的RCT研究。仅有Zilucoplan一项正在进行的临床研究，通过结合补体C5并抑制其分裂成肽激活来诱导或维持病情缓解。

预后

抗SRP抗体阳性者对药物的治疗反应较差。Pinal-Fernandez等指出，抗SRP抗体阳性者在免疫抑制剂治疗4年后，只有50%的患者病情能基本或完全缓解，但这部分患者的肌酸激酶（CK）水平仍较高。抗SRP抗体阳性者的CK水平会显著增高，且CK水平与抗SRP抗体血清水平存在关联。

抗SRP阳性者更易出现严重的肢体肌无力、颈部无力、吞咽困难、呼吸功能不全和肌肉萎缩现象。Pinal-Fernandez等对666例IIMs患者的研究发现，抗SRP抗体阳性的IMNM患者肌肉萎缩的比例（19%，P=0.003）较其他类型的IIMs更高，且会出现肌肉脂肪替代现象。

临床上可通过检测抗SRP抗体水平以判断肌肉的改善情况，可将抗SRP抗体作为评估疾病活动度的指标，从而监控疾病进程。

小结

由于肌肉疾病发病率较低，疾病谱广泛，病因复杂，临床症状相似，且诊断手段较复杂（肌肉活检或基因检测或抗体检测），因此，其诊断或鉴别诊断一直以来被普遍认为是困扰临床的一个重要难点，对于不是肌病亚专业的神经内科医师来说，肌病的诊断具有挑战性。

参考文献：

[1]   李建萍. 轻微症状/无症状高肌酸激酶血症诊断方法指南解读及最新进展. 神经病学与神经康复学杂志. 2016. 12(02): 64-70.

[2]  Allenbach Y, Benveniste O, Stenzel W, Boyer O. Immune-mediated necrotizing myopathy: clinical features and pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2020. 16(12): 689-701.

[3]    刘美蓉, 蒋建华, 蒋觉安等. 免疫介导坏死性肌病的病因及免疫机制. 临床神经病学杂志. 2018. 31(04): 313-314.

[4]    Selva-O’Callaghan, Callaghan A, Pinal-Fernandez I, et al. Classification and management of adult inflammatory myopathies. Lancet Neurol. 2018. 17(9): 816-828.

[5]    张羽彤, 石强, 刘华旭, 蒲传强. 抗SRP抗体阳性肌病三例临床及病理分析. 中华医学杂志. 2018. 98(35): 2838-2840.

[6]    王琼, 李悦, 徐莉, 卜碧涛. 坏死性自身免疫性肌病的生物学标志物研究进展. 中国神经免疫学和神经病学杂志. 2015. 22(02): 126-138.