GLP-1 受体激动剂 vs. SGLT-2 抑制剂：心血管保护哪家强？
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
糖尿病患者的心血管疾病主要包括动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和心力衰竭，其中 ASCVD 包括冠心病、脑血管疾病和周围血管疾病，糖尿病患者的心血管疾病也是糖尿病患者的主要死亡原因。
糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，每年糖尿病的患者均应该进行心血管危险因素的筛查，包括：超重与肥胖、高血压、血脂紊乱、吸烟、冠心病家族史、CKD、白蛋白尿等。
存在心血管危险因素的患者，应优先选择对心血管有保护因素的 SGLT-2 抑制剂及 GLP-1 RA 启动治疗。
2 型糖尿病（T2DM）基本以大血管受损为主，大血管病变也是 T2DM 患者最主要的死因，包括严重的动脉粥样硬化性心血管疾病和心力衰竭。
既往指南推荐，优先以二甲双胍作为 T2DM 患者最优先的降糖药物选择。目前最新的指南中指出：无论 HbA1c 水平是否达标，T2DM 患者合并 ASCVD、ASCVD 高风险、心力衰竭或慢性肾脏病，均可启动 GLP-1 RA 或 SGLT-2 抑制剂。
于此同时，研究发现司美格鲁肽（2021 年 8 月 14 日于我国上市）联合 SGLT-2 抑制剂可带来积极结果，因此对于伴有高心血管（和肾脏）风险 T2DM 患者来说，推荐联合使用可带来更多额外获益，而非二者择一。另外有研究发现，亚洲人使用 GLP-1 RA 治疗能得到更好的心血管获益。
GLP-1 RA：
GLP-1 受体激动剂通过模拟天然 GLP-1 激活 GLP-1 受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。
常见不良反应为轻 - 中度的胃肠道反应，包括腹泻、恶心、腹胀、呕吐等。这些不良反应多见于治疗初期，随着使用时间延长，不良反应逐渐减轻。
在我们日常生活中，机体每天经肾小球滤过 160 ~ 180 g 的葡萄糖到肾小管中，血糖浓度超过肾糖阈越多，从尿中排出的葡萄糖就越多。在肾小管内的葡萄糖主要通过钠－葡萄糖共转运蛋白（SGLT）重吸收回到血液循环中。
SGLT-2 抑制剂可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，从而促进尿糖的排出。
大量尿糖排泄的同时容易引起致病菌寄居及繁殖，因此常见的不良反应主要是泌尿系以及生殖系统感染，罕见不良反应包括糖尿病酮症酸中毒（DKA）。DKA 可发生在血糖轻度升高或正常时，患者多存在 DKA 诱发因素或属于 DKA 高危人群。
GLP-1 RA 可能通过抑制炎症、抑制氧化应激、改善内皮功能等从而抑制动脉硬化进程，进一步减少 ASCVD 所致终末心脑血管事件发生，减少心血管死亡。
GLP-1 RA 更倾向调节于动脉系统，即 pipe，减少动脉硬化所致心脏终末事件。其主要通过作用于全身多种组织器官，改善多种代谢因素，以及抗炎、抗动脉硬化进程、抗血小板等来完成。
SGLT-2 抑制剂：
SGLT-2 抑制剂可能通过利尿减轻心脏前后负荷，转换心肌代谢底物，从而改善心脏舒张、收缩功能，进一步减少心衰入院，减少心血管死亡。
SGLT-2 抑制剂更倾向于调节心脏本身，即 pump，减少心力衰竭及其引起的心脏终末事件。其主要通过作用于肾脏发挥利尿排钠，作用于心肌改善代谢底物等来完成。
其他相关机制：
GLP-1 RA 和 SGLT-2 抑制剂均具有利尿、 排钠、 减轻体重、降低血压和减轻血管炎症的作用。
此外， GLP-1 RA 能抑制食物摄入量和胃排空，SGLT-2 抑制剂亦能增加尿糖和尿酸排泄，降低血容量，提高射血分数，增加心脏能量底物（酮体，游离脂肪酸）。
部分 GLP-1 RA 和 SGLT-2 抑制剂药物能降低主要不良心血管事件风险，减少蛋白尿，延缓糖尿病肾病的进展，这种有益作用主要体现在 2 型糖尿病合并 ASCVD 患者身上，且不一定与 HbA1c 降低有关，但对此二类药物中的各种药物而言，这种抗动脉粥样硬化的保护作用更多表现为不同药物各自的效应。
GLP-1 RA：
LEADER 研究（利拉鲁肽）、SUSTAIN-6 研究（司美格鲁肽）、REWIND 研究（度拉糖肽）、 PIONEER 6 研究（口服司美鲁肽）是 GLP-1 RA 具有代表性的 CVOT 研究，主要终点均为首次出现心血管死亡率、非致死性心肌梗死、非致死性卒中事件（3P-MACE）的时间。
GLP-1 RA 改善心血管和肾脏结局的研究
图源：根据参考文献制作
利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽均与人 GLP-1 具有高度同源性，研究证明它们均有改善心血管预后的作用；而与人同源性低的利司那肽、艾塞那肽没有观察到有统计学意义的心血管保护作用。
SGLT-2 抑制剂：
对确诊 ASCVD 的 T2DM 患者，EMPA-REG Outcomes 等研究表明：
SGLT-2 抑制剂改善心血管和肾脏结局的研究
图源：根据参考文献制作
在完善的降糖药物和抗动脉粥样硬化及抗栓治疗基础上，恩格列净进一步显著降低 3P-MACE 风险（-14%）和因心力衰竭恶化住院风险（-35%），同时显著降低心血管原因死亡风险（-38%）及全因死亡风险（-32%）。
无论既往有无 T2DM 病史，在完善的抗心力衰竭治疗基础上，达格列净能显著降低心力衰竭恶化复合终点风险（-26%），心血管原因死亡风险（-18%）以及全因死亡风险（-17%）。这一结果直接确认了达格列净对于心力衰竭患者的治疗获益，且这种治疗获益与心力衰竭患者是否合并 T2DM 以及基线 HbA1c 水平无关。
结论：
无论对于合并 ASCVD 或心血管高风险因素的 T2DM 患者，SGLT-2 抑制剂具有非常明确的改善心血管结局的作用，其中对于心力衰竭的改善尤为突出。
利拉鲁肽还能显著降低全因死亡，延长 T2DM 患者的寿命。及早使用度拉糖肽，或者利拉鲁肽、司美格鲁肽对 T2DM 合并 ASCVD 或危险因素的患者，能够延缓心血管疾病和肾脏疾病的进展，保护心脑血管及肾脏，因此两者在心血管高危人群中均可带来积极获益，可同时联用。
（1）合并 ASCVD 的 T2DM：降糖药物首选 GLP-1 RA（利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽）或 SGLT-2 抑制剂（恩格列净、卡格列净、达格列净）。
（2）伴有 ASCVD 高危因素的 T2DM：降糖药物首选 GLP-1 RA（度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽）或 SGLT-2 抑制剂（达格列净、卡格列净、恩格列净）。
（3）心力衰竭 [左心室射血分数（LVEF）＜ 40%] 合 并 T2DM：降糖药物首选 SGLT-2 抑制剂（达格列净、恩格列净、卡格列净）。
（4）心力衰竭（LVEF ＜ 40%）不合并 T2DM：推荐 SGLT-2 抑制剂（达格列净）为心力衰竭基础治疗药物之一。
（5）CKD 合并 T2DM：降糖药物首选 GLP-1 RA [度拉糖肽、司美鲁肽、利拉鲁肽，适用于 eGFR ≥ 15 mL/（min·1.73 m2）者 ]；或 SGLT-2 抑制剂 [卡格列净、 恩格列净、 达格列净 ，适用 于 eGFR ≥ 45 mL/（min·1.73 m2）者；密切随访下可用于 eGFR ≥ 30 mL/（min·1.73 m2）者 ]。
（6）肥胖或超重合并 T2DM：降糖药物优先考虑 GLP-1 RA（利拉鲁肽、司美鲁肽、度拉糖肽 ），或 SGLT-2 抑制剂（恩格列净、卡格列净、达格列净）治疗。
（7）对于伴有高心血管（和肾脏）风险 T2DM 患者来说，推荐联合使用可带来更多额外获益。
最后，建议推荐对于 T2DM 合并 ASCVD 或高危因素、CKD 的患者，应该首先考虑选用已被证实改善心血管和肾脏结局的 GLP-1 RA 或 SGLT-2 抑制剂，并及早启动治疗（早期联用获益明显），以降低 ASCVD 和心力衰竭风险，延缓肾脏病变的进程，改善患者生存质量和延长患者寿命。
对心力衰竭的患者，无论是否合并 T2DM，建议新增 SGLT-2 抑制剂作为基础治疗药物之一。
注：肾损害对司美格鲁肽的药代动力学无具有临床意义的影响，但司美格鲁肽在终末期以及重度肾功能不全中的使用经验有限。
SGLT-2 抑制剂：