血液中的''黄金救命药''何时实现工业化生产？ ——重组人血清白蛋白的研发进展

血液制品的出现起源于上世纪40年代，到现在只有七十年左右的时间。美国哈佛大学E. J. Cohn教授与其工作小组发明出一种被称为低温乙醇法的工艺从人血中提纯了人血清白蛋白，第一种血液制品从此诞生。人血清白蛋白是人血浆中最丰富的蛋白质，占血浆总蛋白的50%～60%，浓度达38~48g/L，是人体血浆中最主要的蛋白质，维持机体营养与渗透压，在机体中具有重要的生理功能。肝脏每天约合成12g的白蛋白。HSA属于一种单链无糖基化蛋白质，组成为585个氨基酸，分子量是66.5 kD，等电点介于4.7～4.9。表1. 人血清白蛋白在机体内具有重要的生理作用序号生理功能1白蛋白能能维持血浆胶胶体渗透压的恒定。2白蛋白属于非专一性的运输蛋白，能与体内许多难溶性的小分子有机物和无机离子可逆地结合形成易溶性的复合物，成为这些物质在血液循环中的运输形式。3白蛋白能保证细胞内液、细胞外液与组织液间的交流。4白蛋白对球蛋白起到胶体保护的稳定作用。5组织蛋白和血浆蛋白可互相转化，在氮代谢障碍时，人血清白蛋白可作为氮源为组织提供营养。6白蛋白具有黏性、胶质性，在人体内遇到重金属离子时，会自动与重金属离子结合，起到解离的作用。人血清白蛋白被称为血液里的“黄金救命药”。人血清白蛋白是从健康人的血液中提取的，可直接静脉注射到病人体内，临床上主要被用于以下适应症：（1）失血创伤、烧伤引起的休克；（2）晚期癌症患者的维持治疗；（3）脑水肿及损伤引起的颅压升高；（4）癌症、肝硬化及肾病引起的水肿或腹水；（5）低蛋白血症的防治；（6）新生儿高胆红素血症；（7）心肺分流术、烧伤或血液透析的辅助治疗、成人呼吸窘迫综合征，是临床急救的一种特殊药品。在生物医药领域，人血清白蛋白不仅可以作为药物直接经静脉注射使用，而且还可以作为优良的药物载体，延长药物的体内半衰期，实现药物长效，也可以作为疫苗等生物制剂的稳定剂使用，或作为CHO等细胞的培养基使用。

人血清白蛋白市场竞争格局

由于人血清白蛋白来源于血液制品，而在我国血液资源相对紧缺，所以人血清白蛋白的价格也比较昂贵。据统计，2018年中国人血清白蛋白行业市场规模为238.44亿元，同比增长9.1%。2019年国内人血清白蛋白批签发总量（以10g/支规格折算）为4731.08万支，同比增长0.6%，其中国产人血清白蛋白批签发量为1922.97万支（+0.9%）、进口人血白蛋2808.11万支（+0.3%）。2019年年进口人血清白蛋白占比达59.35%。2020年1-10月，人血白蛋白批签发总量为4884万支（以10g/支规格折算），同比增长18%。其中，国产人血白蛋白批签发总量为1810万支（同比+4%），占比为37%；进口人血白蛋白批签发总量为3073万支（同比+28%），占比为63%。

图1. 我国人血清白蛋白批签发数据（万支）[1]2020年1-10月，在进口企业中，杰特贝林（CSL）、基立福（Grifols）、百特（Baxter）、奥克特珐玛（Octa-pharma）占据主要进口市场份额，分别为1137、660、656和566万支，同比增速分别为+6%、+51%、+12%和+100%。2020年1-10月，共14家国产企业获批人血白蛋白。其中，天坛生物、泰邦生物、上海莱士、华兰生物占据主要国产批发市场份额，批签发量分别为400、300、252和210万支，同比增速分别为5%、-13%、18%和9%，市场份额分别为22%、17%、14%和12%。表2. 我国主要企业人血清白蛋白批签发数据（万支）[1]

重组人血清白蛋白的国际情况

我国人血清白蛋白市场一直处于供不应求的状态，受制于原料血浆供应、国外大型企业席卷的影响，国内血液制品企业竞争异常激烈。中国是人口大国，对人血清白蛋白的需求旺盛。目前临床上应用的人血清蛋白主要来自于血液提取，然而人类血液中可能存在慢性乙肝、艾滋病等传染性疾病因子，且即使经过纯化工艺也难以保证病毒不会带入产品中；另一方面血液供应也有限，特别是近年来生物医药快速发展，人血清白蛋白作为工业原辅料的需求量越来越大，使本来临床短缺的白蛋白更是雪上加霜，因此，寻找血液替代品迫在眉睫。事实上，国际上从1981年开始就试图通过基因工程技术生产重组人血清白蛋白，如今已经过去30多年，一直没有获得突破性进展。日本三菱田边制药株式会社2008年重组人血清白蛋白Medway作为注射剂上市，但是由于被发现试验数据涉嫌篡改，2009年3月，厚生劳动省向三菱公司下达停止制造业务的命令。英国诺维信生物医药公司的重组人血清白蛋白作为药用辅料保护剂应用于美国Merck公司的麻风腮三联疫苗；另外作为培养基级和人干细胞培养级产品已经广泛应用；2014年在中国作为药用辅料申请进口注册。美国VENTRIA BIOSCIENCE利用基因重组技术改造水稻的基因，实现在水稻胚乳细胞中表达重组人血清白蛋白，实现试剂销售。

重组人血清白蛋白的国内相关企业

以下对国内重组人血清白蛋白的相关企业及临床进展作一简单梳理。01华北制药2011年由华北制药研发的“药用辅料级基因重组人血清白蛋白”获得河北省食品药品监督管理局“药品生产许可证”，标志着这一填补国内空白的重组人血清白蛋白技术已经成熟，具备了产业化能力，华北制药也成为继英国、日本两家企业之后第三家实现重组人血清白蛋白产业化的企业。公司已建成重组人血清白蛋白项目一期产能6吨，辅料用途基因重组人血清白蛋白正在开展与疫苗结合的Ⅲ期临床试验。培养基用途重组人血清白蛋白目前为公斤级销售，尚未形成规模销售。02武汉禾元武汉禾元利用基因重组技术改造水稻的基因，实现在水稻胚乳细胞中表达重组人血清白蛋白，建成年产1吨的生产线。2019年8月10日，武汉禾元生物利用水稻胚乳细胞表达平台研发的生物药“植物源重组人血清白蛋白注射液”获得美国FDA批准进行临床研究。目前，植物源重组人血清白蛋白注射液在美国完成了I期临床研究，结果显示，植物源重组人血清白蛋白具有非常好的安全性和耐受性。禾元生物已在全球获得了41项涉及技术平台以及与重组人血清白蛋白相关的发明专利授权。该项目还获得了多个国家科技部重大专项、国家发改委、湖北省、武汉市等重要科技项目的立项支持。03海正药业2017年获得重组人血清白蛋白的药物临床试验批件，2019年由于技术难度大失去生产车间及技术团队，终止项目。04通化安睿特生物制药公司通化安睿特生物制药公司由通化东宝集团和上海安睿特生物医药科技公司合资7.6亿元成立，重组人血清白蛋白项目作为国家重大新药创制的“三重项目”和吉林省重点扶持的“双十项目”工程，已于2018年4月正式建成十万升发酵、纯化和制剂联动的自动化生物制药一期工厂，并于去年6月在吉林大学第一医院正式开展Ⅰ期临床试验。现单次给药及多次给药7个剂量组80例健康受试者已全部完成入组，情况良好，无严重不良反应，药物安全性良好。目前正在通化市中心医院正式开展Ⅰb期临床试验。今年，企业将规划建设集研发和制造于一体的重组人血清白蛋白产业园，占地面积达1000亩，全部达产后可以生产重组人血清白蛋白100吨，将满足15%的市场需求。从开始研究到现在，重组人血清白蛋白已经经历了近40年的历程，但是目前仍然没有临床级的产品上市，这主要是受到重组人血清白蛋白的产量问题、成本问题、规模化问题、纯度问题、杂质（内毒素）检测和去除问题等多种因素的限制。未来，随着现代DNA重组技术、大规模培养和纯化技术的发展，重组人血清白蛋白将代替人血清白蛋白，成为新的重磅级生物药物。参考文献[1] 中国银行证券行业动态报告[2] 华经情报网[3] 王宗太, 马宁宁. 重组人血白蛋白工业应用研究进展. 中国当代医药, 2017, 24(19):7-10[4] 华北制药公司公告[5] 武汉禾元官网[6] 海正药业公司公告[7] http://jl.sina.com.cn/news/m/2020-01-06/detail-iihnzahk2333458.shtml