【人物与科研】四川大学冯小明和刘小华课题组Org. Lett.：末端烯酮的不对称催化环氧化合成三唑类抗真菌药物
导语
侵袭性真菌感染是免疫缺陷患者高发病率或致死率的主要诱因，三唑类药物分子由于其广谱性、高效性和安全性等，广泛应用于临床上治疗各种真菌感染。目前三唑类药物分子的合成方法大多依赖D-或L-乳酸作为手性源，仅有几例不对称催化合成的例子，在合成路线的优化、发展高原子经济性的合成方法上还有很大的发展空间。近日，四川大学冯小明和刘小华课题组使用手性双氮氧/钪配合物（冯催化剂）作为手性催化剂和35%的H2O2水溶液作为氧化剂，实现了α-取代乙烯基酮的对映选择性环氧化反应，该反应以高产率和良好的对映选择性有效进行，底物普适性广，反应条件温和，并构建了用于合成各种三唑类抗真菌药物的关键环氧化物中间体。该策略为光学活性的艾沙康唑、艾菲康唑和其他潜在抗真菌药物的合成提供了一种高效的不对称合成路线，相关研究成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02588）。
冯小明和刘小华课题组简介
冯小明和刘小华课题组主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生物活性化合物的高效高选择性合成研究。针对不对称合成中发展新型优势手性催化剂、新反应和新策略等核心问题，进行系统深入的研究。以廉价易得的手性氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被国际同行称为“冯氏配体”面向全世界销售，催化了60多类重要的不对称反应。
前沿科研成果
末端烯酮的不对称催化环氧化合成三唑类抗真菌药物
抗真菌唑类药物的发现和构建是药物和合成化学家最感兴趣的目标之一。第三代三唑类抗真菌药物，如艾沙康唑、艾菲康唑、阿巴康唑等（图1）在安全性、药代动力学和活性范围等方面具有更优异的表现。其关键药效团结构（红色结构）可以通过合适的亲核试剂对三取代环氧化物的开环反应获得。因此，简洁有效地构建具有连续手性碳中心的环氧化物非常必要，但也是一项艰巨的任务。对于光学活性环氧化合物的制备已经有一些报道，但大多数策略都是使用D-或L-乳酸作为手性源，迄今为止仅报道了几个关于不对称催化路线的例子（图1，路径a-c）。在合成路线、使用安全、廉价和高原子效率的试剂以及温和的反应条件方面仍有进一步发展的空间。烯烃的催化对映选择性环氧化是合成中广泛使用的有效方法。而容易获得的乙烯基酮的环氧化反应（路径d）提供了另一种获得关键环氧化物的途径，以进一步推进目标药物分子导向的不对称合成。因此，冯小明和刘小华课题组基于之前在手性双氮氧-金属络合物催化方面的成功（Chem. Sci. 2012, 3, 1996-2000; Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2214-2218；Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 3454-3459）和对三唑类抗真菌药物合成的兴趣，着手探索该催化体系用于α-乙烯基酮的不对称催化环氧化。
图1. 抗真菌三唑类药物分子的代表性结构及其催化对映选择性合成
（图片来源：Org. Lett.）
作者选用3-苯基-3-丁烯-2-酮（1a）作为模板底物，过氧化氢水溶液作为氧化剂来优化反应条件。通过一系列反应条件的筛选，确立了最优条件，在手性双氮氧L-PiEt2Me/Sc(III)配合物的催化下，异丙醇作为反应溶剂，可获得90%的分离收率和95% ee的对映选择性。底物普适性考察表明，R1一端芳基上的吸电子基团和萘环取代基可以以良好的产率和很好的对映选择性得到相应的α,β-环氧酮（2b-2f, 2h-2k）。而更富电子的基团，如对甲基和对甲氧基取代芳基由于环氧化物在纯化过程中分解而无法成功分离得到。邻位取代基的空间位阻对反应性和对映选择性有明显的影响，R1为2-氯苯基时以中等产率和对映选择性（79% 产率，73% ee）得到相应的产物2j。乙烯基酮的R2部分为其他烷基或芳基取代时均可兼容该反应（2l-2s，67-84% 产率，94-99% ee）。此外，R1和R2分别为烷基和苯基或甲基时也能以中等至良好的收率和较高的ee值得到环氧产物（2t-2y，49-93% 产率，84-97% ee）。此外，环外烯酮也适用于该反应，在对配体和溶剂进行调整后以55％的产率和89％ ee得到环外末端环氧化物2z。产物2k和2q的绝对构型由X射线单晶衍射确定。
图2. 底物的拓展
（图片来源：Org. Lett.）
接下来，作者开始研究向抗真菌药物关键环氧中间体的转化。在一步环氧化-环氧开环的连续反应之后，可以成功得到对映选择性保持的开环产物，且可以成功放大到克级规模。在进一步对羰基的还原条件进行筛选之后，成功得到了几乎为对映体纯的单一非对映异构体的二醇产物（h-2）。再经过一步简单的关环转化，可以得到关键环氧中间体（h-3）。通过不同的亲核试剂对关键环氧中间体的开环反应，可以拿到包括艾莎康唑、艾菲康唑在内的对映体纯的各种抗真菌药物分子。
图3. 产物的进一步转化及艾莎康唑、艾菲康唑的立体选择性合成
（图片来源：Org. Lett.）
最后，作者根据产物的单晶结构以及他们以往的研究工作，提出了反应的可能过渡态（图4）。手性双氮氧L-PiEt2Me、烯酮的羰基和溶剂醇或水与钪(III)配位，形成八面体络合物。如图所示，烯酮分子的络合可能采用两种构象，由于空间位阻作用，构象b被认为是不利的。双氧水的氧加成通过过渡态TS1进行，其中过氧化氢和溶剂分子之间的氢键网络、羰基氧与金属中心的配位，抑制了α位和β位之间的C-C键的旋转。然后经过过渡态TS2，从α-Re面发生关环，O-O键在金属离子和氢键的帮助下断裂，生成(S)-2k作为主要产物。
图4. 反应历程及过渡态
（图片来源：Org. Lett.）
综上，作者以手性双氮氧/钪(III)配合物（冯催化剂）实现了α-取代乙烯基酮与过氧化氢的催化不对称环氧化反应。该反应可以通过三步转化从α-取代乙烯基酮以中等总产率获得关键中间体环氧化物。该策略为合成艾菲康唑、艾沙康唑和其他潜在的抗真菌药物提供了一种高效且对映选择性的合成途径。
这一成果近日发表在Organic Letters上，四川大学硕士研究生何倩雯为该文章的第一作者，四川大学冯小明教授、刘小华教授为共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（U19A2014和21890723）的资助。