【系统综述】分泌性垂体腺瘤的立体定向放射外科治疗:系统综述和国际立体定向放射外科学会实践建议

《Journal of Neurosurgery》杂志2021年9月3日在线发表加拿大、美国、意大利、瑞士、英国、法国、日本的David Mathieu, Rupesh Kotecha, Arjun Sahgal,等十四位学者联合撰写的系统综述《分泌性垂体腺瘤的立体定向放射外科治疗:系统综述和国际立体定向放射外科学会实践建议。Stereotactic radiosurgery for secretory pituitary adenomas: systematic review and International Stereotactic Radiosurgery Society practice recommendations 》（doi: 10.3171/2021.2.JNS204440.）。

目的:对立体定向放射外科(SRS)在分泌性垂体腺瘤治疗中的应用进行系统的综述，以提供客观的证据，并形成一致的建议。垂体腺瘤（PAs）是由垂体前叶细胞引起的常见良性肿瘤。约70%的PAs与激素高分泌综合征有关，其中最常见的是分泌泌乳素(PRL)、生长激素(GH)或促肾上腺皮质激素(ACTH)的肿瘤。对分泌性垂体腺瘤（PA）的管理是一个重大的挑战，因为除了肿瘤生长外，还需要充分控制激素的高分泌。分泌性PA的治疗方案包括单独或联合药物治疗、手术切除和放疗(RT的治疗。立体定向放射外科(SRS)在可能的情况下越来越多地作为分割放射治疗的替代，其目标是限制对邻近正常组织的辐射暴露。然而，关于使用SRS治疗PAs的文献仅包含多个回顾性研究。本研究是在国际立体定向放射外科学会(ISRS)指南项目下进行的，旨在系统化现有文献，并制定共识建议，以指导对最常见分泌亚型患者（泌乳素瘤、分泌GH的肢端肥大症和分泌ACTH的库欣病）的医疗。方法:作者使用PRISMA指南对截至2018年6月的英语文献进行了系统综述。检索PubMed (Medline)、Embase、Cochrane数据库。我们选取了45篇报道SRS治疗肢端肥大症、库欣病和泌乳素瘤的单中心结果的文章并纳入分析。使用PRISMA指南，对截至2018年6月的英语文献进行了系统性回顾。在PubMed (Medline)、Embase和Cochrane数据库中使用以下MeSH术语搜索相关文章:伽玛刀或放射外科或直线加速器或射波刀(Gamma Knife OR radisurgery OR LINAC OR CyberKnife)和垂体腺瘤或库欣病或肢端肥大或泌乳素瘤(pituitary adenoma OR Cushing s disease OR acromegaly OR prolactinoma)。最初的搜索提供了1045篇文章，这些文章的标题和摘要经过了筛选，在现阶段保留了134篇文章。全文筛选采用以下纳入标准:单中心研究，10例以上患者报告，均报告肿瘤和内分泌控制数据。排除了报道使用基于质子SRS或分割立体定向放疗（RT）和仅报道Nelson综合征患者的研究。在多个研究来自同一机构的情况下，只包括最新的相关出版物和最广泛的数据。全文筛选后，共选取45篇文章进行最终分析。所有研究都是回顾性的，报告的证据质量较低。许多研究报告了在报告机构治疗的所有PAs的合并结果。从这些数据中提取库欣病、肢端肥大症或泌乳素瘤的结果，并分别提取这三个不同亚型的数据。分别对每个分泌亚型进行分析。最终的综述包括28项肢端肥大症研究、13项库欣病研究和13项泌乳素瘤研究。图1将搜索策略和包含方法描述为PRISMA流程图。

结果:对于肢端肥大症，粗算肿瘤控制率为97.0% (95% CI 96.0%-98.0%)，粗算内分泌缓解率为44.0% (95% CI 35.0%-53.0%)，任何新的垂体功能低下率为17.0% (95% CI 13.0%-23.0%)。库欣病粗算肿瘤控制率、粗算内分泌缓解率和任何新垂体功能减退率的随机效应估计分别为92.0% (95% CI 87.0%-95.0%)、48.0% (95% CI 35.0%-61.0%)和21.0% (95% CI 13.0%-31.0%)。对于泌乳素瘤，粗算肿瘤控制率、粗算内分泌缓解率和任何新的垂体功能减退率的随机效应估计分别为93.0% (95% CI 90.0%-95.0%)、28.0% (95% CI 19.0%-39.0%)和12.0% (95% CI 6.0%-24.0%)。荟萃回归分析没有显示平均边缘剂量与粗算内分泌缓解率或任何分泌亚型的任何新的垂体功能减退率之间有统计学意义上的关联。肢端肥大症共有28项报道肢端肥大患者的研究符合纳入标准，并在最终分析中进行了评估(补充表1)。所有研究都是回顾性的，提供的证据质量较低。选定的文章发表于1998年至2018年之间。大多数研究报道了伽玛刀放射外科治疗的患者(21项研究)。2项研究使用射波刀，4项研究使用基于直线加速器(LINAC)的SRS,和1项研究报告旋转伽玛单位（a rotating gamma unit）(MASEP)的共有1335例患者被纳入荟萃分析。SRS治疗通常用于肿瘤切除术后复发或辅助治疗(除2项研究外，所有研究中65%-100%有肿瘤切除史)。在单次分割研究中，报告的平均边缘剂量范围为13.2 - 35Gy。报道的肿瘤控制率在94%到100%之间，新的神经或视觉障碍发生率在0%到11%之间。粗算内分泌缓解率在0%到82%之间变化。然而，与用于定义内分泌治疗的标准相关的研究存在差异。只有一项研究采用了目前的共识定义(口服糖耐量试验[OGTT]后的GH水平小于0.4 ng/ml，年龄和性别校正后的胰岛素样生长因子1 [IGF-1]水平正常化)。定义缓解最常见的标准是年龄和性别校正的IGF- 1水平的正常化和随机GH值小于2-2.5 ng/ml，在10个研究中使用(35.7%)。0% - 40%所治疗的患者报告出现新的或恶化的垂体功能减退。以下因素被一些研究确定为内分泌缓解的预测因素:SRS治疗时，GH和IGF - 1水平低于正常值的2.25倍,没有海绵窦侵袭，男性,较高的边缘剂量,和SRS治疗时缺乏抑制药物。随机效应荟萃分析粗算肿瘤控制率,粗算内分泌缓解率,和任何新的垂体机能减退如图2-4所示,随机效果估计分别为97.0% (95% CI 96.0%-98.0%)、44.0% (95% CI 35.0%-53.0%)和17.0% (95% CI 13.0%-23.0%)。采用Egger检验评估发表偏倚。在评估粗算肿瘤控制率(p = 0.251)和粗算内分泌缓解率(p = 0.782)的研究中，没有发现发表偏倚的证据。然而，对于评估新的垂体功能减退率的研究，发表偏倚是明显的(p = 0.039)。发表偏倚漏斗图见补充图1。补充图2显示了平均边缘剂量与粗算内分泌缓解率和任何新的垂体功能减退率相关的荟萃回归图。荟萃回归分析未显示平均边缘剂量与粗算内分泌缓解率(p = 0.054)和平均边缘剂量与任何新的垂体功能减退发生率(p = 0.685)之间有统计学意义上的关联。库欣病共有13项报道库欣病病例的研究符合纳入标准，并在最终分析中进行了评估(补充表2)。所有研究均为回顾性研究，证据质量较低。选定的文章发表于1998年至2018年之间。8项研究报道了伽玛刀放射外科治疗的患者，而4项研究使用基于LINAC的SRS治疗，1项研究使用旋转伽玛刀(MASEP)，共有416例患者被纳入荟萃分析。SRS治疗通常用于肿瘤切除术后复发或辅助治疗(57%-100%)。报告的平均边缘剂量范围为14.7 - 35Gy。报道的肿瘤控制率在83%到100%之间，新的神经或视觉障碍发生率在0%到17%之间。粗算内分泌缓解率在6%到81%之间变化。在定义内分泌治疗的标准方面，各研究存在差异，5项研究(38.5%)中最常用的标准是24小时尿游离皮质醇正常化。在0% - 50%的治疗患者中报告了新的或恶化的垂体功能减退症。以下因素被一些研究确定为内分泌缓解的预测因素:体积较小的靶体积,SRS治疗时较低的尿皮质醇水平, SRS治疗时缺乏抑制药物。随机效应荟萃分析的粗算肿瘤控制率,粗算内分泌缓解率,和任何新的垂体功能减退发生率如图5所示,随机效应估计为92.0% (95% CI 87.0% - 95.0%)、48.0%(95%CI 35.0% - 61.0%),和21.0% (95% CI 13.0% 31.0%)。采用Egger检验评估发表偏倚。在评估粗算肿瘤控制率(p = 0.198)和粗算内分泌缓解率(p = 0.524)的研究中，没有发现发表偏倚的证据。然而，对于评估新的垂体功能减退发生率的研究，发表偏倚是明显的(p = 0.023)。发表偏倚漏斗图见补充图3。补充图4显示了平均边缘剂量与粗算内分泌缓解率和任何新的垂体功能减退发生率相关的荟萃回归图。荟萃回归分析没有显示平均边缘剂量与粗算内分泌缓解率(p = 0.563)或平均边缘剂量与任何新的垂体功能减退发生率(p = 0.952)之间有统计学意义上的关联。泌乳素瘤共有13项报告泌乳素瘤患者的研究符合纳入标准，并在最终分析中进行了评估(补充表3)。所有研究均为回顾性研究，证据质量较低。选定的文章发表于1998年至2018年之间。9项研究报道了伽玛刀放射外科治疗的患者，而3项研究使用基于LINAC的SRS治疗，1项研究使用旋转伽玛刀(MASEP) 。共纳入538例患者进行荟萃分析。对于有肿瘤生长和持续高泌乳素血症的药物治疗患者，或对药物治疗不耐受的患者，2%-100%的患者在既往肿瘤切除术后接受SRS治疗。报告的平均边缘剂量范围为13.5 - 35Gy。报道的肿瘤控制率在86%到100%之间，新的神经或视觉障碍发生率在0%到5%之间。粗算内分泌缓解率在6%到81%之间变化。与用于定义内分泌治疗的标准相关的研究存在差异，大多数(8项研究，61.5%)仅说明正常的PRL水平，而没有说明任何数值或患者是否需要停止抗分泌药物治疗。新发或恶化的垂体功能减退在0% - 62%的治疗患者中被报道。以下被一些研究认为是预测内分泌缓解因素:肿瘤体积小于3毫升,PRL水平低于200μg / L, 和边缘剂量超过30 Gy。没有一项研究报道在SRS中使用多巴胺激动剂作为内分泌结果的重要预测因子。图6显示了粗算肿瘤控制、粗算内分泌缓解和任何新的垂体功能减退的随机效应荟萃分析，随机效应估计分别为93.0% (95% CI 90.0%-95.0%)、28.0% (95% CI 19.0%-39.0%)和12.0% (95% CI 6.0%- 24.0%)。采用Egger检验评估发表偏倚。在评估粗内分泌缓解率(p = 0.783)和新法垂体功能减退发生率(p = 0.222)的研究中，没有发现发表偏倚的证据。然而，纳入评估粗算肿瘤控制率的研究的发表偏倚是明显的(p = 0.021)。发表偏倚漏斗图见补充图5。补充图6显示了平均边缘剂量与粗算内分泌缓解率和任何新的垂体功能减退率相关的荟萃回归图。荟萃回归分析未显示平均边缘剂量与粗算内分泌缓解率(p = 0.699)或平均边缘剂量与任何新的垂体功能减退发生率(p = 0.986)之间有任何统计学意义上的关联。

讨论SRS广泛应用于非分泌性和分泌性PA的管理。最近发表了一篇ISRS进行的关于垂体无功能腺瘤(NFAs)的文献和共识指南的系统综述。虽然NFA的治疗目标仅限于控制肿瘤生长，但对于分泌性腺瘤还有另外一个挑战，即控制相关的高分泌综合征。在这一系统综述中，我们选择了45篇报道SRS治疗分泌性PA患者的结果的研究。据我们所知，目前还没有针对这一主题的前瞻性研究，而且大多数论文都是单中心回顾性队列研究，因此是证据级IV研究。然而，仍然有重要的发现来指导患者管理和制定建议(表1)。表1建议将SRS治疗作为分泌性垂体腺瘤管理的一部分。SRS治疗适应证控制既往手术切除后残留或复发的分泌生长激素（GH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和泌乳素（PRL）的分泌垂体腺瘤（PA）生长的有效途径，但内分泌改善或缓解率较低；对在医学上认为不适合手术切除的患者中分泌GH和分泌ACTH的垂体腺瘤，可作为初始主要的治疗（Primary treatment）；可作为手术切除对多巴胺能激动剂无反应的分泌PRL的垂体腺瘤的替代方案。处方剂量没有最小限度的边缘剂量被证明能带来更好的内分泌治愈率。提供的剂量约束安全保护周围的危险结构(视神经通路，脑干);可以使用较高的边缘剂量，尽管仍未完全确定在缓解方面的额外治疗获益；SRS治疗和使用抗分泌药物考虑到患者的内分泌状况，如果安全可行，最好在放射外科治疗前4 - 12周停用抗分泌药物。应根据特定药剂的药理作用和病人对短暂停用药物治疗的承受能力，暂时停止抗分泌药物的时机及其恢复使用。内分泌缓解和肿瘤反应的标准研究人员应根据最近公认的反应的共识标准，从肿瘤体积和内分泌功能的角度报告结果 。

肿瘤生长控制SRS主要用于先前肿瘤切除术后的辅助治疗或复发治疗。所有类型的肿瘤似乎都显示出SRS治疗后良好的局部肿瘤控制。根据我们的荟萃分析，97%的肢端肥大症患者、92%的库欣病患者和93%的泌乳素瘤患者在最后随访时可以预期肿瘤控制。这些比率与NFA患者的相似。然而，在解释这些结果时，需要考虑到一些限制。首先，大多数研究只报告了粗略的控制率，而不是精算的时间依赖的对控制的估计。长期随访可发现晚期肿瘤再生长，从而降低控制率。此外，大多数研究人员并没有区分实际的肿瘤退缩或SRS治疗后肿瘤大小的稳定性。虽然从严格的神经肿瘤学角度来看，这可能没有什么区别，但这种区别仍然很重要，应该在未来的研究中报告，以便更好地评估SRS治疗后肿瘤大小的变化是否对内分泌结果有任何影响。最后，没有研究者报告使用体积评估来评估肿瘤大小。未来的研究应该使用三维体积评估来报告SRS治疗后肿瘤尺寸的变化，理想情况下使用标准化标准，如RECIST(实体肿瘤的反应评估标准)。SRS治疗后内分泌缓解分泌性PA的临床表现通常与相关的内分泌病有关，而不是对邻近神经结构的压迫，因此内分泌控制通常是治疗的主要目标。我们的荟萃分析证实，SRS治疗在控制肿瘤生长方面比提供内分泌缓解更为有效。粗略估计，肢端肥大症的内分泌缓解率为44%，库欣病为48%，泌乳素瘤为28%。对这些数据的解释必须谨慎。首先，大多数研究报告了最后随访时的粗算内分泌缓解率，很少报告了不同时间间隔的精算缓解率。SRS治疗对激素分泌过度的生物学效应被认为是随着时间的推移而起作用的。因此，粗算率可能低估了经过一段潜伏期后将获得缓解的患者的真实比例。对于肢端肥大症，Pollock等人报道在SRS治疗后2年治愈率为11%，5年治愈率为60%。同样，Franzin等人报道在3年、5年和10年后治愈率分别为30.7%、56.9%和80.4%。Lee等人报道2年后治愈率为31.7%，4、6和8年后分别增至64.5%、73.4%和82.6%。类似的结果在库欣病中被Sheehan等人报道疾病患者,SRS治疗1年的治愈率34%,,2年的54% ，3年的72%和5年后的78%。此外,分析的文献跨越20年的间隔,在此期间,有标准的变化用于定义内分泌缓解。正如大多数内分泌学会所推荐的，这些标准近年来已经变得更加完善。Cortina共识将肢端肥大症缓解定义为:随机生长激素水平低于1 ng/ml或OGTT后生长激素水平低于0.4 ng/ml和年龄和性别校正的IGF-1水平正常化。最近的肢端肥大症共识会议降低了随机GH水平要求，只保留了其他两个标准(OGTT后GH谷值和IGF-1水平正常化)。在本系统综述中，只有一项选定的研究使用了最近的标准来评估SRS治疗后的患者。在52例患者中，Iwata等报告的粗算治愈率仅为17%。使用旧的Cortina共识标准，Sala等在他们的研究中包括的22例患者中有41%治愈。相比之下，当GH水平低于2.5 ng/ml时，Franzin等报告的治愈率为60.7%，Yan等报告的治愈率为68.2%。在库欣病和泌乳素瘤的研究中也可以看到内分泌治疗定义的相同变异。对于库欣病，正常的24小时尿游离皮质醇是最常用的标准。另外，许多作者使用血清皮质醇或ACTH水平，单独或联合使用尿液水平。对于泌乳素瘤，大多数研究人员使用PRL水平正常来定义缓解，而没有指定正常值范围。使用更严格的标准将对治愈率产生负面影响，但这需要系统化的推进。垂体功能减退在所有3种分泌亚型的研究中，在0% - 50%的治疗患者中报告有新发或既往垂体功能低下的恶化。我们的荟萃分析未能确定任何与新发激素缺乏风险增加相关的重要因素。荟萃分析中没有文章证明内分泌缓解和垂体功能减退之间存在相关性，我们也没有在汇总的数据中发现这种关系。我们也没有发现边缘剂量与垂体功能减退的风险之间的任何关系。然而，这种相关性的缺乏可能与纳入研究的质量较差有关，而不是真正缺乏效果。正如内分泌缓解报告的情况一样，研究报告垂体功能减退的方式存在广泛的异质性(临床vs生化确认，缺乏提及SRS治疗前垂体功能减退，缺乏对个体激素轴的评估)。此外，由于大多数研究只报告了粗算垂体功能减退发生率，这可能导致对风险的低估，因为新法激素缺乏症的发生率可能会随着时间的推移而增加。处方剂量的影响在组织学上，PA通常是良性的,因此,单次分割之间的辐射剂量在12和16 Gy之间，已经证明对无功能垂体腺瘤（NFA）提供持久的肿瘤生长控制,这可能也适用于分泌激素的肿瘤,在所有3类不同的亚型已报告粗算肿瘤控制率83%和100%之间,在一些研究中使用的中位边缘剂量低至13-14Gy。然而，人们普遍认为，停止与激素过度分泌有关的细胞机制所需的剂量远远高于控制细胞分裂所需的剂量(the doses required to stop the cellular mechanisms associated with hormonal hypersecretion are much higher than those required to control cellular division)，因此，大多数作者试图提供的边缘剂量范围为30 - 40Gy，通常受限于肿瘤体积的限制和视器的邻近。尽管如此，只有2个选定的研究实际上发现边缘剂量与结果相关。一项对68例肢端肥大症患者的研究中,Zhang等人发现如果边缘剂量为等于或高于30 Gy，有更好的肿瘤高血压和高血糖的控制和解决。在Pan等对128例泌乳素瘤患者的报道中，发现改善高泌乳素血症的机会与边缘剂量等于或高于30 Gy有关。我们的荟萃回归分析未能证明在3个肿瘤亚型的任何研究中，平均边缘剂量和粗算内分泌缓解率之间的关系。然而，这可能只是代表着事实上，大多数作者固有地使用了高于所需的剂量选择阈值，以产生对激素高分泌的影响，而可能不是真正说明缺乏影响（most authors have inherently used a dose selection threshold that is higher than the required one to produce an effect on hormone hypersecretion and might notbe truly indicative of a lack of effect）。此外，在剂量选择方面，生物效应剂量(BED)的概念可能比绝对剂量对结果更重要。梅奥诊所（Mayo Clinic）最近的一项肢端肥大症系列研究(本荟萃分析未包括在内)显示，BED在多因素分析中仍然是唯一与内分泌缓解相关的因素。在并发症发生率方面，在所有肿瘤类型中，我们没有发现边缘剂量与垂体功能恶化风险之间的任何联系，尽管使用了高的边缘剂量，但在大多数研究中，眼科和神经病学的并发症发生率很低。没有一项研究报道增加边缘剂量会导致更高的视觉或神经疾病风险。Lee等人对136例肢端肥大症患者使用了25 Gy的剂量，其中仅有2.9%的患者出现新的视野缺损，0.7%出现新的动眼神经性麻痹。 Jezková等人对 96例肢端肥大症患者尽管使用了35Gy,没有报道有 视觉或神经系统的并发症发生率。在Kobayashi的71例肢端肥大症患者系列中，尽管使用较低的平均边缘剂量(18.9 Gy)，但有11.1%的患者报告有视力恶化。根据现有文献，如果神经解剖学剂量约束允许，可以使用较高的边缘剂量。尽管仍未完全确定在缓解方面的额外治疗获益。抗分泌药物的影响在SRS治疗时使用抗分泌药物（antisecretory drugs）被认为对内分泌缓解有负面影响。对于肢端肥大症，只有Pollock等人的研究证实了这一事实，与在SRS治疗时服药的患者相比，当患者在SRS治疗时停止服药所达到的缓解的风险比（HR）为4.2。另外，3项研究没有发现药物摄入影响治愈率。值得注意的是，在最近的肢端肥大症研究中，所有患者在SRS治疗前均停止使用抑制药物1 - 4个月，这使得很难确定这是否重要。对于泌乳素瘤，没有研究发现多巴胺激动剂摄入和治疗之间的联系。Cohen-Inbar等人报道，在SRS时使用多巴胺激动剂使患者的治愈率从50%下降到38.1%，但差异没有达到统计学意义。另外两项研究提到，在SRS治疗时的基于药物摄入内分泌缓解方面没有差异。抗分泌药物对库欣病的影响更不清楚。酮康唑是控制皮质激素高分泌的最常用药物，其作用是降低肾上腺水平的外周皮质醇合成，尽管根据临床前研究，它也可能减少垂体前叶ACTH的释放。在Sheehan等人的研究中，在SRS治疗时停用酮康唑的患者的比SRS治疗时服药的患者的内分泌缓解更快，但总体内分泌缓解率没有差异。相反，Castinetti等人发现，在SRS时停用酮康唑的患者治愈率在统计学上显著提高(48% vs 20%)。综上所述,对内分泌状态稳定，且临时停止药物预计不会造成任何有害的恶化患者推荐SRS治疗之前停用（withholding）药物治疗4 - 12周(取决于个人药物药代动力学情况)，似乎是合理的。在分泌性PAs多模式管理中SRS的治疗时机对分泌性PA的管理常常需要结合不同的方法。SRS治疗通常被视为手术或药物治疗后的第二或第三线选择。这在我们的荟萃分析中得到了反映，而大多数涉及肢端肥大症或库欣病的研究报告了手术切除后接受治疗的患者。我们的结果可能不适用于既往未行手术切除的患者。因此，我们认为，如果可能的话，那些被认为身体健康的患者应该接受手术作为一线管理。然而，在我们的泌乳素瘤分析中，先前的治疗有更多的异质性，反映了泌乳素瘤对药物治疗的敏感性，而这些患者很少需要手术。此外，医学上难治性泌乳素瘤更倾向于有局部侵袭，手术通常被认为不太可能提供内分泌治疗。在Pan等人的研究中，只有2.3%的患者接受过之前的手术。类似地，Jezková等报道称，在SRS治疗之前，只有28.6%的患者接受过手术切除。SRS似乎更广泛地用作二线治疗，在这种情况下，与分泌GH或ACTH的肿瘤相比，SRS可能更适合推荐用于泌乳素瘤。单次分割与大分割SRS治疗在本荟萃分析中，我们有意（deliberately）选择排除分割立体定向放射治疗(SRT)研究，而专注于SRS研究。由于文献在单次分割SRS治疗方面已经是异质性的，纳入有限数量的分割SRT研究只会给我们的研究增加混杂因素。考虑到公认的IDRS认可的SRS定义，本研究纳入了2项不满足所有纳入标准的大分割SRS治疗肢端肥大症研究。然而，这些研究的结果不能与更普遍的单次分割研究分开来解释，因此必须谨慎地进行等效的外推（ the results of those studies cannot be interpreted separately from the more prevalent singlefraction studies, so extrapolations of equivalency must be made with caution.）。结论:SRS治疗可以有效地控制大多数患者的垂体激素腺瘤，但内分泌改善或缓解率较低。在大多数患者中，SRS治疗提供了有效的肿瘤控制率，但内分泌改善率或缓解率较低。然而，从现有的关于SRS治疗分泌性PAs的文献中提取的证据质量很低，大多数研究都是单中心回顾性研究。基于证据可以制定有限的实践建议，这些建议仅适用于本研究中包括的分泌型(分泌GH-、ACTH-和PRL的肿瘤)，不应外推到其他组织学亚型。