2020年肾脏病学研究进展系列——AKI基础研究进展
2020 AKI基础研究进展
1.Covid-19与AKI
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已蔓延至全球多个国家和地区，被世界卫生组织定义为国际关注的突发公共卫生事件。该病不仅表现为以病毒性肺炎为特征的呼吸系统病变，重症患者还合并心、脑、肾、血液等多系统损伤。急性肾损伤（AKI）是其重要的并发症之一，病理生理机制包括病毒的直接作用和间接作用，COVID-19病毒可通过肾脏细胞表面的丰富的ACE2受体进入肾小管上皮细胞或足细胞，导致炎症反应、氧化应激、补体激活、内皮损伤、纤维化等参与AKI的发生发展，具体机制还有待进一步研究。
2.suPAR与AKI
可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体(suPAR)是一种参与肾脏损伤发生发展的重要信号糖蛋白，以往多局限于临床研究。新近文献报道，suPAR过表达小鼠与野生型小鼠相比，对比剂肾病的发生率更高。suPAR处理HK-2细胞后使得能量需求异常增加，线粒体超氧化物生成增加，氧化应激损伤加重，但并不破坏线粒体结构。suPAR单克隆抗体预处理，可减轻suPAR过表达小鼠的AKI，体外实验可使HK-2细胞的异常生物能耗正常化。另有基于Covid-19感染患者的临床研究指出，随着suPAR水平的增加，AKI的发病率逐步上升，住院患者AKI的严重程度与入院suPAR水平呈正相关。
3.免疫检查点抑制剂与AKI
随着免疫检查点抑制剂(ICIs)在各类肿瘤治疗中的广泛应用，相关副作用陆续被报道，AKI不容忽视，但机制尚不十分明确。免疫检查点在维持正常免疫应答、维持免疫耐受、避免免疫附带损伤等方面起着至关重要的作用。其中PD-1表达在活化T细胞、B细胞、自然杀伤T细胞、单核细胞和树突状细胞表面，其配体PD-L1在近端肾小管表达。PD-1基因敲除小鼠自发产生慢性全身炎症反应和类似于狼疮性肾炎的肾脏损害。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抑制剂通过释放组织特异性自身反应性T细胞来破坏免疫耐受，在杀伤肿瘤细胞的同时会损伤高表达ＰＤ－Ｌ１的近端肾小管上皮细胞，发生AKI。期待未来研究能更好地应对ICIs的脏器损伤，改善肿瘤患者的生活质量。
4.基因工程干细胞与AKI治疗
利用基因组编辑技术，将特定基因整合到人脐带血来源的间充质干细胞(HUC-MSCs)中作用肾脏，已成为AKI治疗的新策略。文献报道了利用一种不可生物降解的温敏聚合物建立创新无支架细胞片，将血管生成因子—VEGF或ANG-1、抗炎因子—EPO基因分别整合到HUC-MSCs中制成细胞片，应用于缺血再灌注损伤小鼠脱囊肾表面，术后第2天即可明显降低血浆肌酐和尿素水平，并促进CD31、Ki-67等表达，表明HUC-MSCs无支架细胞片可通过促进血管生成或抗炎机制保护缺血再灌注损伤诱导的急性肾损伤并促进肾脏修复。另外，该研究还证实其治疗效果优于静脉注射相同基因组工程的hUC-MSCs。
5.细胞外囊泡与AKI治疗
急性肾损伤发生后肾脏具备一定的再生能力，然而大多数很难达到完全修复，科学家们在不断探寻新的治疗方法帮助肾脏再生修复。其中，细胞外囊泡（EVs）因其良好的治疗效果越来越受到关注。不同于常用的间充质干细胞来源的EVs，尿源性EVs (uEVs)被发现含有各种肾脏细胞特异性标记，如megalin、cubilin、AQP1、AQP2、podocin、podocalyxin等，甚至还含有抗衰老蛋白Klotho。文献探讨了甘油诱导的AKI小鼠模型中，uEV对急性肾损伤的治疗作用。发现uEVs可刺激肾小管细胞增殖，减少炎症和损伤标志物的表达，提升丢失的内源性Klotho，从而加速肾脏修复。静脉注射小鼠时，标记的uEVs可定位在受损肾脏中并转移其microRNA。与野生型小鼠相比，Klotho缺陷小鼠的uEVS失去了肾保护作用，若用重组Klotho进行基因修饰，肾保护作用可恢复。研究结果揭示了uEVs将成为AKI治疗的新策略，并且强调了Klotho的肾保护作用。
6.肾小管细胞ATP与AKI预后
肾小管细胞ATP缺乏在肾脏疾病的发生发展中起着重要作用。既往我们无法直观地观察体内ATP的时空分布和动态变化。近期有文献报道了利用双光子显微镜观察一种系统表达ATP生物传感器（含一个ATP合酶亚单位和两个荧光团）的新型小鼠家系GO-ATeam2在热缺血和冷缺血再灌注损伤期间单细胞分辨率下的ATP动态变化。该实验系统能够定量测定缺血再灌注后2周的肾脏纤维化程度，并评估急性期ATP恢复与慢性期纤维化之间的关系。研究发现，缺血诱导后，近端小管细胞ATP水平在几分钟内下降到最低点，而远端小管细胞ATP水平逐渐下降1h；再灌注后，缺血时间越长，近端小管细胞ATP水平恢复越慢，但远端小管细胞ATP迅速回升。前者对于缺血的敏感性高于后者。此外，近端小管细胞急性期ATP恢复速度与慢性纤维化呈负相关。低温条件下缺血可使ATP恢复更快、更完全，纤维化更少，这为低温保护肾组织提供了证据。该项技术的运用将为AKI预后提供重要信息，还可帮助我们寻找治疗肾移植或肾部分切除术后AKI患者的新策略。
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参考文献：
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文字 | 卞奥 倪娟
编辑 | 李畅 徐玮