寻根究底之3：凝血及血管受损相关的骨坏死机制
活血化瘀作为股骨头坏死治疗的基本治则，有其扎实的理论基础，当各种因素导致凝血改变及血管损伤导致股骨头坏死的机制如何？
欢迎查看、阅读：Christopher Chang，Adam Greenspan，Javier Beltran，M. Eric Gershwin的作品Osteonecrosis，本专题由河南省洛阳正骨医院（河南省骨科医院）股骨头坏死科凌昊楠翻译，陈献韬审校。
凝血和骨坏死
与酒精性骨坏死相关的高脂血症、血清游离脂肪酸增加和前列腺素增加可能会引发血管炎症和凝血异常。血管内凝血的其他诱因包括动脉粥样硬化和小动脉纤维瘤退化。琼斯等提出骨坏死从1A阶段发展到1B阶段与不能清除血液或组织中的促凝剂有关。他提出，促凝剂清除率降低会导致组织凝血活酶水平持续升高，从而导致小动脉血栓形成、血管淤滞、游离脂肪酸诱导的内皮损伤和高凝状态。研究表明，与正常对照受试者相比，骨坏死患者出现至少一种或两种异常凝血水平的频率要高得多。在骨坏死患者中，82%至少有一种，47%至少有两种异常促凝血水平。在正常对照受试者中，只有30%有一个异常促凝血水平，只有2.5%有两个或两个以上的异常水平。检测的促凝血因子包括游离蛋白S、蛋白C、脂蛋白A、同型半胱氨酸、纤溶酶原激活物抑制剂、刺激的组织纤溶酶原激活物、抗心磷脂抗体(IgM和IgG)和对激活蛋白C的抗体。
此外，血栓形成倾向和低纤维蛋白溶解都与骨坏死有关。纤维蛋白溶解不足导致血凝块形成的可能性增加，血栓形成倾向导致溶解凝块的能力降低。低纤溶是糖皮质激素导致骨坏死的另一种机制——高剂量糖皮质激素导致血浆纤溶酶原激活物抑制剂增加，组织纤溶酶原激活物活性降低，纤溶途径抑制，从而导致更高的血栓形成风险。早期迹象表明，凝血异常可能在严重急性呼吸综合征患者糖皮质激素诱导的骨坏死中起重要作用。
氧化应激与骨坏死
饮酒与超氧化物歧化酶活性降低有关。酒精对肌肉有有害影响，包括氧自由基相关损伤增加、心肌收缩力降低、线粒体功能缺陷和组织酶增加。当给兔子注射甲基强的松龙时，观察到8-羟基-2’-脱氧鸟苷(DNA氧化损伤的标志)升高。这些指标升高与骨坏死的发展相一致。一氧化氮合酶的多态性(将在下文中描述)也与骨坏死相关。骨坏死和氧化损伤之间的关系让人怀疑糖皮质激素诱导的骨坏死是否可以通过同时或预防性给予抗氧化剂来预防或减轻其严重性。
辐射与骨坏死
早在1950年就报道了辐射暴露和骨坏死之间的联系。最早的报道主要涉及ONJ。辐射是骨坏死原因的大部分证据来自病例报告。最近的一项大型研究涉及一项调查ONJ风险因素的病例对照研究，其中191名ONJ患者和573名对照受试者来自119个口腔科诊所。辐射暴露的优势比为24.1 (4.9比118.4)。然而，当癌症患者被排除在外时，ONJ和辐射暴露之间的联系不再作为一个独立的风险因素存在。
辐射暴露可能导致骨内血管受损，并以剂量依赖的方式导致骨坏死。特别是肿瘤放射治疗后的骨坏死是有据可查的，尤其影响股骨头和下颌骨。同时给予化疗会增加接受放疗的患者，尤其是老年妇女发生骨坏死的风险。
有趣的是，高强度聚焦超声(HIFU)诱导骨坏死的动物模型被开发出来，以确定HIFU是否可用于产生骨坏死的动物研究。在该模型中，直接聚焦在骨上高达1000瓦/平方厘米的高功率声能能够通过产生热损伤在犬模型中诱导股骨头坏死。典型的诊断超声换能器通常提供0.1至100瓦/平方厘米的强度，尽管HIFU已经被研究用于癌症，并且可以达到100至10，000瓦/平方厘米。这一发现增加了在实际临床环境中超声诱发人类骨坏死的可能性，尽管这种可能性远未得到证实。超声诱发骨坏死的机制是通过骨细胞损伤和血管血栓形成诱发的热损伤导致。
一氧化氮合酶与骨坏死
糖皮质激素会导致血管对一氧化氮等血管活性物质的反应紊乱。一氧化氮合酶刺激一氧化氮的产生。一氧化氮通过充当血管扩张剂、抑制单核细胞与内皮细胞的粘附和防止血小板聚集来调节血管“张力”。这种活动的缺陷会导致血管阻力增加和下游血流中断，进而导致骨坏死。
多重命中假设
其他提议的骨坏死机制包括内皮细胞损伤，异常血管生成和修复机制，血管活性物质的作用，活化肝细胞色素P450 3A4和髓内出血。多种机制可能同时发生，Kenzora 和Glimcher是首先引入累积压力概念的学者。糖皮质激素诱导的骨坏死似乎在患有严重基础疾病(如系统性红斑狼疮或脏器移植)的患者中发生得更频繁，而在没有慢性疾病但因急性事件(如头部损伤)而服用糖皮质激素的患者中发生得更少或从未发生过。最近的观察研究表明，糖皮质激素会导致SARS患者的骨坏死，这进一步支持了一种观点，即对骨骼或周围组织的不止一次损伤可能是导致骨坏死的必要条件。对于每一种已知的骨坏死关联，不同的机制可能占主导地位，如糖皮质激素诱导的骨坏死中的脂质异常和成骨细胞凋亡，以及减压性骨坏死中的骨内压升高和凝血异常，但可能需要额外的因素来促使骨坏死。累积细胞应激理论表明，当多个事件的损害效应一致时，类似于风险评估的瑞士奶酪模型，所涉及的骨组织不能从慢性应激中恢复，随后便发生了骨坏死。