一种治疗癌症的中药制剂的制作方法(食道癌、肝癌、胃癌)

专利名称：一种治疗癌症的中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明属制药领域，特别涉及一种治疗食道癌、肝癌、胃癌的药物。
背景技术：
癌症是一种严重威胁人民生命与健康的常见病、多发病。在我国，
每年新发现的癌症病人约160万，死于癌症约130万人，带癌症生存者也 约数百万人，这对患者家庭带来很大不幸，对社会的危害也十分严重。
在我国，食管癌发病率较高。据1979年出版的《中国恶性肿瘤死亡 调查研究》表明，我国河南、河北、山西等华北太行山地区四食管癌高发 区。从对河南林县姚村的调査，发现姚村地区1970-1979年男性食管癌患 者10年平均死亡率为289.7/10万，女性为218.3/10万。我国南方四川盆 地西北部盐亭县和广东南澳县也为食管癌高发区，其食管癌平均死亡率非 别为100.9/10万和79.3/10万。此夕卜，在新疆维吾尔自治区和江苏、山东、 福建、陕西等省也有此病相对集中的高发区。胃癌、肝癌等癌症也严重地 威胁着人民的生命与健康。又据统计，全世界每年有近900万人发生肿瘤， 死亡人数达700万，给人们的精神造成巨大的压力。这一方面是由于对肿 瘤防治的理论认识不够，更重要的是药物上不能满足治疗需要。我们迫切 需要研制战胜这种可怕疾病的药物。
中医对癌症的治疗原则是扶正祛邪，临床中主要以'扶正培本、清热解毒、活血化瘀、消痰散结'这四个治法为主。
活血化瘀法是癌症的预防、治疗及防止复发的主要方法，癌症的发生 与气滞血瘀有一定关系。上工治未病，预防癌症的发生，应先用活血化瘀 法，祛除体内的滞气瘀血，使癌细胞不能在体内聚积、增生。肿瘤既成， 则用活血化瘀，消肿散结。手术放化疗后，大多癌症病人出现转移复发， 多因癌细胞通过血液循环产生细胞栓，积聚于脏腑等全身各气血循环受阻 之处。因此，在临床实践中，活血化瘀法在预防癌症发生，消除病灶，预 防其转移复发都取得一定的疗效。
中医学所说的'痰'，是指人体脏腑气血失和、津液运化失常而产生 的病理产物，同时又是许多疑难杂病的致病因素。痰在癌症的形成过程中 更是起到了推波助澜的作用，尤其痰浊与瘀血为伍，互为交结。化痰导浊 之类的中草药不仅能清除病理垃圾，深捣癌瘤巢穴，有的还可直接杀伤和 抑制癌细胞。软坚散结药物能使癌瘤内部软而散之，为抗癌药物进入瘤体 扫清障碍。
发明人从中医的整体观出发，吸取历代医学典籍精华，博采民间秘方 秘药，经过四十年的临床研究，精选二十味药配伍，以清热解毒、活血化 瘀、消痰散结、扶正培本为治则，不采用以毒攻毒的治疗方法，运用中医 的'君、臣、佐、使'理论，组方诸药合用，研制具有预防和治疗效果的药 物。

发明内容
本发明的目的是提供一种由中药组成的具有治疗食道癌、胃癌、肝癌 的药物组合物，本药物无毒无副作用，有预防和治疗癌症，特别是食道癌、胃癌、肝癌作用。
本发明的治疗食道癌、胃癌、肝癌的药物，由下列组分制成(用量为
重量份):image see original document page 5
本发明药物，image see original document page 5本发明治疗食道癌、胃癌、肝癌的药物，其药剂可以是胶囊、粉剂、 散剂。
本发明药物通过临床观察与实验研究表明该药对食道癌、肝癌、胃 癌具有抑制作用；对食道癌、肝癌、胃癌患者的放疗有协同作用。对化疗药物所致的白细胞减少、免疫器官萎縮、转氨酶升高、体重减轻等毒副作 用有明显的对抗作用。能提高机体免疫功能，抑制癌症复发。能降低放疗、 化疗所致的恶心、呕吐、脱发、消瘦、食管充血，水肿、梗阻、胸中疼痛、 便秘等症状。具有一定止痛作用。

图1为本发明药物各原料的前处理工艺流程； 图2为本发明药物原料经前处理后的制备工艺流程。 本发明药效学研究
由汕头大学医学院病理学和病理生理学系、中国医学科学院肿瘤研究 所药理室以及中山医科大学实验动物中心共同探讨本发明药物对人食管 癌的抗癌作用及其机理。方法应用光镜、透射电镜和流式细胞仪，观察 本发明药物诱导体外培养的人食管癌细胞株EC109细胞凋亡的作用；应 用人食管癌裸鼠移植瘤模型，观察本发明药物的抗癌作用。结果在体外， 经本发明药物处理的EC109细胞出现典型的细胞凋亡特征。在体内，本发明药物3个剂量(4 800 mg/kg. bw、 2 400 mg/kg. bw、 1 200 mg/kg. bw) 对裸鼠移植的人食管癌的抑瘤率分别为70.80 % 75.00 %(尸< 0.01)、 58. 33 % 64. 71 %(尸< 0. 01) 、 37. 04 % 45. 10 %(尸< 0. 01)，阳性对照 平阳霉素(15 mg/kg. bw)对裸鼠移植的人食管癌的抑瘤率为51.33 % 60.78 %(尸< 0.01)。结论本发明药物在体外有诱导人食管癌细胞产生 凋亡的作用，这可能是本发明药物抗食管癌作用的重要机理。在裸鼠可耐 受的剂量下，本发明药物对裸鼠移植的人食管癌有明显抗癌作用，且随着 剂量增加，其抗癌疗效增加，且呈有规律的量效关系。汕头大学医学院病理学和病理生理学系及厦门大学抗癌研究中心
用本发明药物分别对人胃低分化腺癌SGC-7901以及人胃高分化腺癌 M認-28裸鼠原位移植模型进行治疗。实验分5组本发明药物高浓度组 (4800mg/kg 'bw)、中浓度组(2400mg/kg 'bw)、低浓度组(1200mg/kg 'bw) 以及阳性对照组(丝裂霉素Clmg/kg bw)和阴性对照组(生理盐水)。本发 明药物灌胃给药，每天2次，连续给药40次，丝裂霉素C皮下注射给药， 每2天1次，共给药10次，实验以荷人胃癌裸鼠的生命延长率、胃指数、 血清唾液酸(SA)含量作为疗效评价指标。实验重复3次。结果①本发明 药物高、中、低三剂量对荷人胃癌SGC-7901裸鼠生命延长率分别为57. 78 %-72. 03 % (P<0. 01) ; 42. 22%-56. 59% (P<0.01) 、 28. 13 %-33. 79 % (P<0. 01)，阳性对照丝裂霉素C对荷人胃癌SGC-7901裸鼠生命延长率为 52.85%-60.02%(P<0.01);②经本发明药物高、中剂量治疗后，荷人胃 癌M認-28裸鼠的胃指数、血清SA含量显著减少(P〈0.01或P〈0.05)。结 论在裸鼠可耐受的剂量下，本发明药物对裸鼠原位移植的人胃低分化腺 癌SGC-7901以及人胃高分化腺癌M認-28均有明显的抗癌作用，且随着剂 量增加，其抗癌疗效增强。
中山医科大学医学动物实验部和汕头大学医学院肿瘤研究所用本发明药物对移植人肝癌6天后的裸鼠进行治疗，实验共分五组本发明药物高浓度组(4.8g/kg)、中浓度组(2.4g/kg)、低浓度组(1.2g/kg)、阳性对照 组(5-氟尿嘧啶50mg/kg)和阴性对照组(生理盐水),本发明药物灌胃给药， 每天二次，连续给药72次，5-氟尿嘧啶腹腔注射给药，每二天一次，共 给药18次。实验以抑瘤率、荷瘤裸鼠血清甲胎蛋白(AFP)含量、癌细胞密度和核分裂作为疗效评价指标，实验重复三次。结果本发明药物高、中、低剂量对肝癌的抑瘤率分别为59.46% 67.50%(P<0.010)、 42.36% 50.00%(P<0.01)、 30.41% 38.75%(P<0.01)，阳性对照5-氟尿嘧啶的抑瘤 率为56.88。/。 60.42。/。(PO.01),各治疗组的AFP、癌细胞密度和核分裂数 分别比阴性对照组减少(PO.05或PO.01)。结论在裸鼠可耐受的剂量 下，本发明药物对裸鼠移植的人体肝癌有较明显的抗癌作用，且随着剂量 增加，其抗癌疗效增加。
上述实验表明本发明药物对裸鼠移植的人体食道癌、肝癌、胃癌有 较明显的抗癌作用。
本发明药物对化疗药物环磷酰胺(CTX)、 5-氟尿嘧啶和丝裂霉素等抗
癌药均有明显增效减毒作用，说明其增效减毒作用的范围较广泛，并不限 于某一抗癌药物。
表1本发明药物对CTX抗肿瘤疗效的影响
组别动物数实验前体重(g)实验后体重(g)体重变化(g)瘤重(g)抑瘤率
x±sx±sx±sx±s%
I1022.77 ±1.4420.22 ±1.37-2.55 ±0.550.89±0.43***50.83
II1023.09 ±1.2122.01 土 1.22-1.08±0.58*0.31 ±0.23*82.87
ni1023.51 ±1.2822.21 ±1.38-1.30 ±0.69*0,35 ±0.28*80.66
IV1023.49 ±1.2423.06±1.17-0.43 ±0.37*0.54±0.32**70.17
V1023.21 ±1.2324.00 ±1.570.79 ±0.421.81 ±0.46
*.**.***: V组比较PO.Ol *.**:与I组比较PO.01,PO.05表2本发明药物对5-Fu抗肿瘤疗效的影响
formula see original document page 9
*.**.***:与V组比较P〈0.01 *.**与:I组比较P0.05， P>0.05
放疗+本发明药物与单纯放疗比较(放疗DT达4000CGY时)完全 缓解率提高3倍以上。
(放疗DT达4000CGY时)完全缓解率提高1倍以上，本发明药物 +放疗组病人疗后的生活质量较单纯放疗组明显的提高，且能提高患者的 免疫功能。有明显的减毒作用。
本发明药物毒理研究
1. 急性毒性试验基本无毒
2. 长期毒性试验基本无毒
该药经中山医科大学医学动物实验部进行动物急性毒性试验和长期毒性试验，本发明药物对40只NIH小鼠灌服试验，按48g/kg(相当于人 临床推荐用量的500倍)。灌服本发明药物后连续观察10天小鼠的行为活动，呼吸、食欲、大小便、体重的死亡情况，结果40只NIH小鼠全部 存活，小鼠体形正常，被毛浓密，有光泽，运动快捷，活泼有力，眼睛鲜 红，呼吸正常，大小便正常，食欲良好，体重自然增长，表明本发明药物对NIH小鼠基本无毒。
本发明药物对SD大鼠的长期毒性试验将120只大鼠分成高剂量组 20g/kg体重、低剂量组4g/kg体重、生理盐水组三个实验组，每组40只 大鼠，连续灌胃180天，连续灌胃90天后(处死1/4大鼠以及停药15天 后l/4大鼠宰杀)；余下60只大鼠继续灌胃90天后，同样处死l/4大鼠 以及停药15天后l/4大鼠宰杀，120只大鼠实验结果，结果显示.
① 灌服本发明药物连续180天对SD大鼠的体重增长,主要脏器的比 重量、肝功能、肾功能、血象与对照组比较均无显著性差异。
② 对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、性腺等脏器组织结构无影响， 综上所述，长期灌服本发明药物按20g/kg (相当于人推荐用量的50倍)， 没有观察到明显的慢性毒性反应。提示服用安全。
临床前药效学实验表明，该药具有明显抑瘤作用，与抗肿瘤化学药物 合用，有增效减毒作用。 临床试验
本发明药物通过广东省中医院进行临床预试验治疗晚期肝癌、食管癌、胃癌病人，缓解率达16.7%，稳定以上占91.7%。
北京中医药大学东直门医院、广州中山医科大学肿瘤医院为首的五家医院，进行临床试验，共有病例305例。其中中药组(本发明药物)103例，CR: 0例，PR: 11例；本发明药物+放疗组102例，CR: 41例，PR:疗组100例，CR: 19例，PR: 72例。本发明药物+放疗组与放 疗组对比，P<0. 05，差异显著。见表3
表3瘤体变化表
例 有效率(％)
CR PR NR PD
数 (CR+PR)
本发明药物
103 0 11 85 7 10.68%
4000CGY 本发明药物+放疗组
6000CGY
102 13 55 34 0 66.7%
102 41 55 5 1 94. 1%
4000CGY 100 3 39 580 42%
放疗组
6000CGY100 1972 9 0 91%
中西医结合是具有中国特色的癌症综合治疗模式，是目前治疗癌症 的较好方案，特别是对于中晚期癌症患者。西药杀死杀伤癌细胞的能力较 强，近期疗效较好，但由于化疗药的毒副作用，对于大多数肿瘤，单用西 药化疗并不能提高治愈率、延长生存期、提高生存质量。中药能有效抑制 癌细胞的生长，提高病人的生存质量、远期效果较好。有机地将西医治疗 手段和中医中药治疗结合起来，不仅可以有效地杀灭癌细胞，而且还能提 高病人的免疫力、生存质量、降低化疗本发明药物从科学研究和临床研究中得到验证:本发明药物是低毒高 效的抗癌药物，能为广大癌症患者提供安全有效的治疗药物，发扬中医药 的独特优势，提高癌症患者生存率和治愈率，提高对癌症的防治水平，提 高人民健康素质和民族基本素质，发挥社会效益和个社会带来经济效益。 它的研究开发成功，为中药抗癌闯出新路，为中西医结合攻克癌症，提供新的武器。
具体实施方式
实施例按以下配方取各原料
珍珠 20g人工牛黄20g血竭 20g三七 60g人工麝香12g冰片 12g琥珀 20g沉香 20g 天竺黄24g川贝母 24g僵蚕(姜汁制)24g金礞石(煅)24g 大黄60g西洋参 20g黄芪 20g海马 20g
柴胡25g 白芍 25g砂仁 25g藿香 25g 共500克
参考图1、图2流程，根据药材的不同性质，对原药材分别采用净制、 切制、炮制球磨，球磨时间2-3天，过200目筛；蒸制，蒸制温度121 °C，0. llMPa，时间45min;干燥时间16-24h， 50-80。C进行处理，其中的僵 蚕经姜汁处理，金礞石经煅烧处理。处理后的药材分别盛装于洁净密闭的 周转容器中，把配好的净药材，按要求采用粉碎，过筛，混合灭菌等方法， 制成药粉(半成品)。药粉按要求经填充，拣囊抛光，铝塑内包装，外包 装等工序，制成成品。
以上二十味共制成胶囊1250粒(每粒0.4g)实际生产可按每批12.5万粒胶囊处方配剂二十味净药材，药材总量
为50kg，另配0.15kg硬脂酸镁作为充填时的润滑剂。
用法与用量对于制成的，口服， 一次6粒， 一日3次。
'本发明药物'治疗癌症的几个例子

病例1--食管癌

患者翁xx，男，56岁。因进行性吞咽困难伴胸背痛三个月就诊。经食道钡餐造影食管上段癌病灶5cm粘膜破损、狭窄、僵硬、钡剂通过缓慢，诊为食管癌。病理诊断为鳞状细胞癌。时下临床表现吞咽困难，

胸膈痞满，胸背灼痛，口吐痰涎，口舌干燥.大便干结，舌红有瘀斑，舌苔黄腻，锁骨上淋巴结。实验室检査，血尿便常规，ALT， Cr， BUN及 心电图均正常，体重44kg，生活质量K氏计分为70分。诊断为上段食管 癌(中期)。中医辨证为痰瘀凝聚，毒热蕴结证。
即给予本发明药物，每次6粒，日服三次。服至一个月时，吞咽困难、 胸膈满闷及胸背灼痛减轻。口舌干燥、口吐痰涎、大便干结消失。舌苔黄、 舌有瘀斑亦消失。食道钡餐检査食管上段有2cm的粘膜尚未修复，已 不狭窄，稍僵硬，钡剂通过较前畅顺。

经治2个月，食管上段有lcm的粘膜未修复，扩张度良好，钡餐通 过顺利。临床症状消失，血尿便常规检査、心电图、肝功ALT、肾功Cr、 BUN均正常，体重增至48Kg，生活质量为90分，疗效判定为PR。

病例2--结肠癌根治术

林女士接受了结肠癌根治术，术后配合化疗的林女士出现了 口苦、 咽干、厌食、恶心、呕吐、失眠等症状，紧接着由于她的白血球和血小板严重偏低，不得不停止化疗。这时情绪焦虑的林女士接受了中医调整治疗， 服用'本发明药物'，三个月后身体渐渐恢复。

 病例3--肝癌复发

吴XX，男，确诊肝癌复发后，病情恶化更快，两胁胀痛，日轻夜重， 食少纳呆，面黄肌痩，小便短赤，动则气喘，肝区出现肿块，边缘不整， 唇焦舌红，苔黄无津，脉弦洪带结，胸积液腹水明显。以本发明药物，每次3克，每天3次，饭后开水送服。上法治疗二月，饮食起居正常，食量比病前增加，体重增加3公斤，已能做家电维修工作。复查B型超声显 像报告肝大小正常，未见占位，胆总管未扩张，胰脾大小正常，肾形态 未见异常。

病例4--肝区阵痛日轻夜重

陈XX，男，右胁及剑突下可扪及巨大肿块，按之坚硬疼痛，不能转侧，食少纳呆，面黄肌痩，小便不通，舌红绛，苔黄厚无津，肝区阵痛日轻夜重，脉弦洪带结。拟本发明药物，每次3克，每天3次，饭后开水送 服。主诉服药三个月，饮食起居正常。94年7月恢复工作已一年，体重增加20多斤，食量比未病前增加，嘱以本发明药物常服，并以六味地黄 汤(地黄、山茱萸、丹皮、泽泻、山药、茯苓等)滋水涵木，参芪五苓汤养正祛邪、培土育木以善其后。跟踪随访，肿块已消失，尚能工作。

病例5--胃腺癌怀疑肝转移

李XX，女，原有胃溃疡病史八年，胃腺癌，怀疑肝转移，不能手术， 只作止血处理。患者消痩，面色苍白，重度贫血，动则气喘，无法进食，大便秘结，朝食暮吐，舌有瘀斑，脉沉微带结。拟用活血化瘀、行气止痛、 调中益气、降逆止呕、疏肝和胃之法，以本发明药物(每次3g、每日3 次。上法治疗二月，饮食起居基本正常，临床症状消失，体重增加3公斤。 续用上法治疗。五年后随访患者面色红润，身体健壮胜前，体重增加十 多公斤，己退休回家，能做家务劳动。
中药治癌不仅历史悠久，内涵丰富，可选择的方法很多，可辅助于手术、放疗、化疗，也可单独应用。现越来越受到世人的瞩目，尤其是对中、晚期肿瘤病人，中医药在提高生存量、延长生存期方面具有重要意义。
权利要求
1. 一种治疗食道癌、胃癌、肝癌的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂珍珠15—25 人工牛黄15—25血竭15—25三七55—65 人工麝香7—17 冰片7—17琥珀15—25 沉香15—25天竺黄 19—29川贝母 19—29 僵蚕19—29金礞石 19—29大黄55—65 西洋参 15—25黄芪15—25海马15—25 柴胡20—30白芍20—30砂仁20—30 藿香20—30。
2.根据权利要求1所述的治疗食道癌、胃癌、肝癌的药物，其中各原料的重量配比是珍珠20人工牛黄20血 竭20三七60人工麝香12冰片12琥贝母24僵蚕24金礞石24大黄60西洋参20黄芪20海马20柴胡25白芍25砂仁25藿香25。
3.根据权利要求1或2所述的治疗食道癌、胃癌、肝癌的药物，其特征在于所说的药剂是胶囊、粉剂、散剂。
全文摘要
本发明属制药领域，特别涉及一种治疗食道癌、肝癌、胃癌的药物。本发明精选珍珠、人工牛黄、血竭、三七、人工麝香、冰片、琥珀、沉香、天竺黄等二十味中药精心配制，以清热解毒、活血化瘀、消痰散结、扶正培本为治则，对原药材分别采用净制、切制、炮制蒸制，干燥，提取有效成份，制成胶囊。本发明配方制成的药物无毒无副作用，具有预防和治疗食道癌、肝癌、胃癌的功效。
文档编号A61K31/045GK101530589SQ20091003846
公开日2009年9月16日 申请日期2009年4月7日 优先权日2009年4月7日
发明者顾华泰 申请人:顾华泰