华法林、达比加群、利伐沙班......一文掌握房颤抗凝！

房颤抗凝，一直是心血管科临床的热点话题，针对房颤围术期患者，我们又该注意什么？

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注重卒中/出血风险的评估

一、房颤患者卒中风险评估

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二、房颤患者出血风险评估

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最新指南注重全面、动态评估出血风险因素，强调高出血风险患者不应停用 OAC，因其临床净获益更大；与关注基线出血风险相比，动态的评估出血风险对患者更为重要。

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适应证不同，药物选择不同

抗凝药物的选择需根据相应的适应证、产品特征以及与患者相关的临床因素，同时也要考虑患者的意愿。

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一、华法林

1. 药代动力学特点

· 强水溶性；

· 口服经胃肠道迅速吸收；

· 生物利用度 100%；

· 口服给药后 90 min 达血药浓度峰值；

· 半衰期 36～42 小时；吸收后与血浆蛋白结合率达 98%～99%；

· 主要在肺、肝、和肾中储积，经肝脏细胞色素 P450 系统代谢，代谢产物由肾脏排泄。

2. 抗凝治疗的初始剂量及剂量调整

1）初始剂量

建议中国人的初始剂量为 1～3 mg（国内华法林主要的剂型为 2.5 mg 和 3 mg），可在 2～4 周达到目标范围。

某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。

如果需要快速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用 5 天以上，在给予肝素的第 1 天或第 2 天即给予华法林，当 INR 达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。

2）剂量调整

初始剂量治疗 1 周 INR 不达标时，可按照原剂量 5%～20% 的幅度调整剂量并连续（每 3～5 天）监测 INR，直至其达到目标值（INR 2.0～3.0）。

3. 抗凝作用的监测

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4. 对于 INR 异常升高和/或出血并发症的处理

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维生素 K1 可以静脉、皮下或口服，静脉内注射维生素 K1 可能会发生变态反应，而口服维生素 K1 起效较慢。

当需要紧急逆转抗凝作用时，可静脉内缓慢注射维生素 K1 。当应用大剂量维生素 K1 后继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素 K1 的作用消失，患者恢复对华法林治疗的反应。

5. 华法林抗凝治疗的不良反应

1）出血

在非瓣膜病心房颤动患者的前瞻性临床研究中，华法林目标为 INR 2～3 时严重出血的发生率为每年 1.4%～3.4%，颅内出血的发生率为每年 0.4%～ 0.8%。

服用华法林患者的出血风险与抗凝强度、抗凝管理、INR 的稳定性等相关；与患者相关的出血危险因素如既往出血史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不良、卒中史、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物及非甾类抗炎药等相关。

2）非出血

急性血栓形成，包括皮肤坏死和肢体坏疽，通常在用药的第 3～8 天出现，可能与蛋白 C 和蛋白 S 缺乏有关；干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。

二、NOACs

1. 药代动力学特点

NOACs（非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药）均作用在凝血瀑布中的单靶点，主要是活化的因子 X（Xa）和因子 Ⅱ（凝血酶原），分别为 Xa 抑制剂和直接凝血酶抑制剂。

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2. 适应证及禁忌证

1）适用人群

· 具有危险因素的非瓣膜病房颤患者

· 自体主动脉瓣狭窄或关闭不全合并房颤

· 三尖瓣关闭不全合并房颤

· 二尖瓣关闭不全患者合并房颤

2）禁忌人群

· 心脏人工机械瓣膜和中度至重度风湿性二尖瓣狭窄的房颤

· 严重肾功能不良

表. 房颤合并瓣膜病变患者使用 NOACs 的适应证与禁忌证

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3. NOACs 与其他抗栓药的桥接与转换

1）使用普通肝素抗凝的患者 —— 可在停用肝素后立即使用 NOACs，肾功能不良者可延迟数小时。

2）使用低分子量肝素患者 —— 可在下次应该用药时换用 NOACs。

3）使用华法林抗凝治疗的患者 —— 停用华法林后，若 INR < 2.0，可立即换用 NOACs；INR 2.0～2.5，最好第 2 天给药；INR > 2.5，应监测 INR 变化，待 INR < 2.5 后按上述办法换药。

4）使用口服抗血小板药物患者 —— 可直接换用 NOACs。

4. NOACs 的用药监测

凝血试验有助于确定药物过量的程度和潜在出血风险。正常的活化部分凝血活酶时间（APTT），可排除高浓度的达比加群酯，APTT > 2 倍正常上限，说明出血风险增加；正常 PT 也可排除极高浓度的利伐沙班和艾多沙班。

但这些常规凝血试验并不适用于对这些高血药浓度药物的定量检测。

考虑到 NOACs 相对较短的血浆半衰期，怀疑药物过量时，在无出血的情况下，大部分病例可采取等待观察的方法；对新近发生的急性药物过量（尤其是 ≤ 2 小时者），活性炭（成人标准使用剂量 30～50 g）有助于减少吸收，任何 NOACs 均可考虑使用。

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手术不同，抗凝策略不同

一、外科围术期的抗凝治疗

围术期何时停用以及何时重启抗凝药物，应同时考虑患者的临床特征（包括年龄、出血史、伴随治疗和肾功能等）和手术的出血风险（极低、低、高出血风险）。

表. 择期外科手术出血风险的分类

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侵入性外科操作需要临时停用口服抗凝药，但一些损伤性较小的操作，出血风险相对低，停用抗凝药不是必须的。但需结合患者的临床特征综合判断。

1. 华法林的应用

1）手术前

正在接受华法林治疗的房颤患者在手术前需暂时停药。若非急诊手术，一般需要在术前 5 天左右 (约 5 个半衰期）停用华法林，并使 INR 降低至 1.5 以下。

若 INR > 1.5，但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1～2 mg）维生素 K1，使 INR 尽快恢复正常。

服用华法林治疗的房颤患者，如存在较高血栓栓塞风险，建议桥接治疗：

中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量普通肝素（UFH）5000 U 皮下注射或预防剂量的低分子肝素（LMWH）皮下注射；

具有高度血栓栓塞风险的患者，当 INR 下降时，开始全剂量 UFH 或治疗剂量的 LMWH 治疗。术前持续静脉应用 UFH 至术前 6 小时停药。皮下注射 UFH 或 LMWH，术前 24 h 停用。

2）手术后

根据手术出血的情况，在术后 12～24 小时重新开始抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后 48～72 小时再重启抗凝治疗，术后起始可用 UFH 或 LMWH 与华法林重叠。华法林抗凝达标后，停用 UFH 或 LMWH。

2. NOAC 的应用

服用 NOACs 的患者，由于其抗凝效果起效快、半衰期较短、停药后作用消除快，在手术前短期停药和手术后重新服用时毋需桥接治疗。

1）手术前

根据出血风险及肾功能状态决定 NOACs 停用时间。

表. 择期手术前末次非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药服药时间（h）

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2）手术后

如果手术后即刻能够完全止血，可在 6～8 小时后开始服用 NOACs。大多数外科手术后 48～72 小时再重启抗凝治疗。

注：RE-LY 研究中，达比加群因胃肠道不适停药的比例高于 VKA，其中 11.3%～11.8% 的患者抱怨胃肠道不适。相关用药如 H2 受体阻抗剂、PPI、氢氧化铝镁可使达比加群血药浓度减少 12%～30%。

此外，利伐沙班片可碾碎服用、可鼻饲；达比加群酯胶囊不可碾碎服用、不可鼻饲。

二、导管射频消融围术期的抗凝治疗

1. 射频消融术前

房颤持续时间不详或 ≥ 48 小时的患者，需应用华法林达标或 NOACs 至少 3 周或行经食管超声心动图排除心房内血栓。

华法林抗凝达标者术前无需停药，维持 INR 2.0～2.5。NOASs 可以术前 12～24 小时停用或不停用。

2. 射频消融术中

术中房间隔穿刺前或穿刺后即刻给予普通肝素，并维持活化凝血时间（ACT）在 300～400 s。

3. 射频消融术后

术后如果止血充分，且已证实无心包积液，鞘管拔出 3～4 小时后恢复使用 NOACs 或华法林。

消融后应用华法林或 NOASs 抗凝治疗至少 2 个月。此后是否需要长期抗凝取决于栓塞危险因素。

表. 导管消融围术期的抗凝治疗-推荐不间断方案

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三、植入器械围术期的抗凝治疗

对于植入器械（如起搏器）者，近年来的研究报道，围术期不停用华法林，可减少出血及血栓事件；对于服用 NOACs 的患者，推荐采用在手术当日早晨服用、术后第 1 天重新启用抗凝药的策略。

左心耳封堵

临床中，实施左心耳（LAA）封堵/切除最常见的原因是高出血风险或是具有 OAC 禁忌证（较少）。然而，LAA 封堵器尚未在这部分人群中进行实验。

表. 左心耳封堵术后的抗栓治疗

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抗凝患者活动性出血的管理

一、轻度

华法林：延迟 VKA 直到 INR < 2。

NOAC：延迟 NOAC 1 次剂量或 1 天。

二、中度-重度

增加对症治疗：补液、输血、治疗出血原因（如胃镜）。

华法林：考虑应用维生素 K 进行拮抗（1～10 mg）静脉滴注；

NOAC：若近期服用 NOAC 考虑添加口服活性炭。

三、重度或危及生命

华法林：考虑 PCC 和 FFP，如需要考虑补充血小板；

NOAC：考虑特定的逆转剂，若无逆转剂考虑 PCC，如需要考虑补充血小板。