2019-nCoV的治疗选择

Nature Reivews Drug Discovery 最近在线了一篇COMMENT，谈及了2019-nCoV的治疗选择，没有pdf，只有原始链接：

https://www.nature.com/articles/d41573-020-00016-0

目前尚无任何疫苗或药物获批用于治疗冠状病毒，有一些选择可能被用于控制或阻止2019-nCoV的感染，包括疫苗、单抗、寡核苷酸疗法、多肽、干扰素治疗及小分子药物，但是这些新的治疗开发还是要假以时日。随着2019-nCoV爆发的紧迫性，研究人员基于先前治疗SARS和MERS的经验，把目光聚焦于现有的正在开发中的针对HIV、HBV、HCV及流感的抗病毒药物。

2019-nCoV的特征

2019-nCoV属于有包膜的正向单链RNAβ冠状病毒，和SARS及MERS相似，2019-nCoV编码了：非结构蛋白【如木瓜样蛋白酶(papain-like protease,PLpro)和3C样蛋白酶(3CLpro)】、结构蛋白【如突刺样糖蛋白】和辅助蛋白。

上文提及的NSP中有4个都是病毒生命周期中关键的酶，而突刺样糖蛋白在病毒进入细胞的过程中对于病毒-细胞受体相互作用至关重要。这5个蛋白对于治疗SARS、MERS来说也就是很有吸引力的靶点。基因组序列的初步分析提示，2019-nCoV中可作为抗病毒靶点的4个酶高度保守，同时和SARS、MERS中相关的酶相比有着高度相似的序列。结构分析显示，病毒的酶中药物结合位点在2019-nCoV的和SARS、MERS中极可能高度保守。因为可以考虑将现有的用于抑制SARS和MERS的药物用于2019-nCoV。

下文讨论了从已批准的药物或者正在临床针对其他病毒的试验药物中选择的候选药物，补充材料表1提供了抗冠状病毒的制剂的列表——包含了被认为可用于2019-nCoV的临床前药物。

潜在的可用于2019-nCoV的候选药物

针对病毒的制剂

已获批的核苷类似物(法匹拉韦和利巴韦林)和正在临床的核苷类似物(瑞德西韦和galidesivir)有着抗2019-nCoV的潜力。核苷类似物以腺苷或者鸟苷衍生物的形式靶向RdRp并广谱性的阻断包括冠状病毒在内的多种病毒RNA的合成。

  • 鸟苷类似物法匹拉韦已经获批治疗流感，能够有效的抑制包括流感病毒、埃博拉、黄热、基孔肯亚、诺如和肠道病毒等多个RNA病毒的RdRp，近来现有显示了对2019-nCoV的体外活性(EC50 = 61.88 μM in Vero E6 cells)。2019-nCoV感染的患者被招募至一系列随机研究评估法匹拉韦联合干扰素α以及法匹拉韦联合baloxavir marboxil疗效(ChiCTR2000029600和ChiCTR200002954)

  • 鸟苷酸衍生物利巴韦林获批用于治疗HCV和RSV，也曾被评估用于治疗SARS及MERS，但是高剂量容易引起较大的副反应比如严重贫血，对于2019-nCoV是否有效依旧未知。

  • Remdesivir (GS-5734)是一个腺苷衍生物的氨基磷酸酯前药，结构和已获批的HIV逆转录酶抑制剂TAF相似，在细胞实验及动物模型中有着广谱的抗SARS、MERS等RNA病毒的活性，并且在人体临床中验证了抗埃博拉病毒的活性。近来数据证明瑞德西韦能够抑制2019-nCoV(EC50 = 0.77 μM in Vero E6 cells)，而1月份已经有1例美国患者接受静脉注射瑞德西韦后恢复。2月上旬已经开展了两个三期临床评估静脉注射瑞德西韦在2019-nCoV感染患者中的疗效 (NCT04252664和NCT04257656，剂量：首日200mg，后2-9日每日100mg)，预计20年4月份完成。

  • 另一个最初开发用于治疗HCV的腺苷类似物Galidesivir (BCX4430)，目前正在开展在健康受试者和抗黄热病毒中的研究，也在一系列临床前研究中显示了抗RNA病毒的活性。

获批的蛋白酶抑制剂，如二硫仑、洛匹那韦和利托那韦，被证明有着抗SARS、MERS的活性。

  • 二硫仑，最早获批用于治疗酒精依赖，细胞实验证明可以抑制SARS和MERS中的木瓜样蛋白酶，但是缺乏相关临床证据。

  • 已有临床研究(ChiCTR2000029539) 启动用于HIV蛋白酶抑制剂评估洛匹那韦和利托那韦在2019-nCoV感染患者中的疗效，洛匹那韦和利托那韦被认为可以抑制SARS及MERS中的3CLpro，并且在非随机化开发标签的研究中看起来和SARS患者改善的临床结果相关。但是HIV蛋白酶抑制剂能否用来抑制2019-nCoV中的3CLP已经存在疑问，HIV蛋白酶属于天门冬苷酸蛋白酶家族，而冠状病毒蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶家族。另外HIV蛋白酶抑制剂根据HIV蛋白酶二聚体的催化位点优化有着C2对称的抑制，但是这个对称口袋在冠状病毒蛋白酶中是缺失的。若HIV蛋白酶抑制剂通过改变宿主通路来间接影响冠状病毒感染，那么他们的效果存疑。

  • 突刺样糖蛋白也是一个有吸引力的靶点，来自红藻的凝集素Griffithsin能够结合包括HIV gp120和SARS-CoV 突刺糖蛋白在内的多种病毒表面的糖蛋白，已经有临床1期验证其凝胶和灌肠剂型用于预防HIV感染，但是仍然需要评估其效果和输送系统是否适合用于2019-nCoV的防护。

针对宿主的制剂

  • 获批用于HBV和HCV的PEG-INFα-2a及-2bkey8i刺激2019-nCoV感染患者体内抗病毒的天然免疫，也已经启动了干扰素的临床，比如原本抗HCV的聚乙二醇化的干扰素+利巴韦林组合(临床登记号ChiCTR2000029387)，但尚不清楚PEG-IFN联合核苷类似物在2019-nCoV中是否可以协同增效。由于静脉注射干扰素会引起多类不良反应，治疗需要密切监测，时时下调剂量甚至终止治疗。

  • 获批治疗其他疾病的小分子药物也可能调节2019n-CoV的病毒宿主相互作用。比如免疫调节剂氯喹也在细胞实验中证明了抑制2019-nCoV的活性(EC50 = 1.13 μM in Vero E6 cells)，也有一项开发标签的研究正在评估(ChiCTR2000029609)。治疗腹泻的硝唑尼特也能抑制2019-nCoV (EC50 = 2.12 μM in Vero E6 cells)。但是这些药物的抗病毒疗效需要临床研究评估。

  • 需要指出的是，过去50年研究人员致力于开发靶向宿主的小分子抗病毒药物，但是只有CCR5拮抗剂马拉维若被FDA批准治疗HIV。

展望

如何迅速发现治疗2019-nCoV的有效手段是目前的重大挑战。基于已有抗病毒药已知的安全性特征及对相关冠状病毒的活性，老药新用可能是近期治疗2019-nCoV的重要策略。

瑞德西韦的3期临床已经启动，还有包括阿比朵尔、奥司他韦和ASC09F在内的多个药物也已经在中国开展评估疗效的临床试验，而且科研机构也从包括Galidesivir (BCX 4430) 、蛋白酶抑制剂GC813和化合物3k、解旋酶抑制剂SSYA10‑001和核苷类似物在内的50多种已有MERS和/或SARS抑制剂中进行筛选以其找到治疗2019-nCoV的潜在疗法。但是现有的MERS和/或SARS抑制剂的EC50和IC50值大多是微摩尔级，在进入临床评估前需要进一步优化其抗2019-nCoV活性。

Summary of antiviral compounds against human coronaviruses

https://www.nature.com/magazine-assets/d41573-020-00016-0/17663286

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