【述评】 从“进袭性”到“难治性”:垂体肿瘤定义和分类的进展与争议

《Endocrine Practice 》杂志2020 年11月刊载[26(11):1384-1386.]北京协和医院Congxin Dai, Xiaohai Liu, Ming Feng, Renzhi Wang联合撰写的评论《从“进袭性”到“难治性”:垂体肿瘤定义和分类的进展与争议。From 'Aggressive' to 'Refractory': Advances and Controversies in the Definition and Classification of Pituitary Tumors 》(doi: 10.4158/EP-2020-0214. )。

垂体腺瘤(PAs)是第二位人类最常见的原发性脑肿瘤，占所有颅内肿瘤的10 - 15%。根据一项荟萃分析的放射影像学和病理学尸检报告,近16.7%的人群中通常发现有偶然发现的垂体病变。根据最近的代表性的以社区为基础的研究（cross-sectional community-based studies）,垂体腺瘤的患病率估计在每100000人78到94例。随着磁共振成像检查的普及，最近的一项研究报道垂体腺瘤（PAs）的患病率和发病率已经增加到约1/ 1000人群。然而，大多数腺瘤是无症状的，只是偶然发现的，这些被称为偶发瘤（incidentalomas）。这些偶发瘤在长期随访期间仍无症状，不需要治疗。只有一小部分的垂体腺瘤（PAs）与临床相关，通过分泌激素或产生肿块占位效应引起症状，需要治疗。

垂体腺瘤（PAs）是非常复杂和异质性的，因为它们可以有多种临床表现，包括非常广泛的增殖性和进袭性行为（proliferative and aggressive behaviors）。有些垂体腺瘤（PAs）体积小，但伴有激素超量的综合征，导致严重的代谢性功能障碍，而另一些垂体腺瘤（PAs）体积大，为侵袭性腺瘤，引起肿块占位效应，但与激素超量综合征无关。因此，如何定义这些复杂的垂体肿瘤仍有争议。“腺瘤”一词用于定义良性肿瘤，不能准确反映侵袭性和进袭性垂体腺瘤（PAs）的临床特征，因为这些肿瘤不能被完全切除，常规治疗难以治愈。2017年,国际垂体病理学俱乐部（the International Pituitary Pathology Club）对这些复杂的垂体肿瘤提出了一个新的术语,垂体神经内分泌肿瘤(PitNET),。然而,一些内分泌学者批评新术语PitNET（垂体神经内分泌肿瘤）将给垂体腺瘤的起源造成额外的歧义（create additional ambiguity regarding the origin of PAs ）,给典型垂体腺瘤（PA）患者带来焦虑和沮丧。因此,需要一个更完美的对垂体腺瘤的定义以准确反映这些肿瘤的临床行为的高度多变性。

根据影像学表现、病理特征或临床表现，垂体腺瘤可分为侵袭性(invasive)和非侵袭性(noninvasive)、典型和不典型（atypical）、进袭性（aggressive）和非进袭性（nonaggressive）。大多数垂体腺瘤（PAs）是良性的，非侵袭性的，或典型的腺瘤，保持在蝶鞍内或表现为取代周围组织的缓慢扩张性生长。然而，高达25 - 55%的垂体腺瘤表现出侵袭硬脑膜、骨骼和/或周围解剖结构的迹象，这些被称为侵袭性垂体腺瘤（invasive PAs）。垂体癌(Pituitary carcinomas)是实足恶性的（truly malignant）,只根据有颅脑脊髓或全身性转移来定义,占有症状性垂体肿瘤的0.1-0.2%。进袭性垂体腺瘤（Aggressive PAs ）介于良性腺瘤和恶性垂体癌之间，显示快速增长,侵袭相邻的神经结构,高复发率,缺乏对治疗的反应。根据2017年世界卫生组织（WHO）分类，由于这类的再现性差和预测价值较低(due to the poor reproducibility and low predictive value of this category)，术语“不典型(atypical)”垂体腺瘤被抛弃。虽然垂体腺瘤的分类已得到改进和快速修正,但仍有一些误解和争论。临床上进袭性垂体腺瘤（PAs）并没有的都很好的定义，而且在文献中也有不同的描述，包括生长迅速的大型侵袭性肿瘤，全切除术后仍早期复发的肿瘤，对常规治疗有耐药性的肿瘤，以及具有恶性潜能但没有转移的局限性垂体癌。根据最近的欧洲内分泌学会临床实践指南，进袭性垂体腺瘤（PAs）被定义为尽管进行了最佳的标准治疗，仍具有异常快速肿瘤生长速度或临床相关肿瘤生长的放射影像学上的侵袭性肿瘤。但这一定义依赖于对临床特征的主观判断，缺乏客观的诊断标准和指标。另一个缺陷是，对于什么构成了异常快速的肿瘤生长速度，目前还没有明确的共识，这很容易导致不同临床医生作出不同的判断。此外，不同的临床医生对“进袭性(aggressive)”和“侵袭性（invasive）”有不同的解释，并且在文献中经常作为互换的术语使用。此外，在中国有一种特殊的情况，即进袭性和侵袭性的中文表述相似，这更有可能导致它们可以互换使用。因此，对于这些无转移的恶性垂体腺瘤（PAs）需要一个更准确的定义和客观的诊断标准。

基于这些原因，我们根据本中心一系列病例的临床特点和查阅现有相关文献，提出了“难治性垂体腺瘤（refractory PAs）”一词来定义Ki-67指数高、生长快、复发频繁、对常规治疗有耐药性的垂体腺瘤（PAs）。难治性垂体腺瘤（PAs）的诊断标准如下:(1)肿瘤浸润邻近结构，如影像学结果或术中所见；(2) Ki-67指数大于3%，每月增长速度大于2%；(3)目前的治疗未能控制肿瘤生长和/或激素分泌过多；(4)术后6个月内肿瘤复发。虽然提出了更加准确的定义和客观的诊断标准，但“难治性（refractory）”一词并没有被广泛接受，并引起了巨大的争议。因此，有必要通过比较“进袭性”和“难治性”群体之间的差异，更清楚地阐明我们的建议。

在“进袭性”和“难治性”这两个术语之间有几个显著的区别。首先，尽管“进袭性”和“难治性”肿瘤都有侵袭性特征，但我们不仅提出以Ki-67指数作为难治性肿瘤的指示性特征，还提出以Ki-67>3%作为临界值。Ki-67指数为难治性垂体腺瘤（PAs)的预测提供了客观的病理指标，可帮助医生区分难治性PAs和良性PAs。第二，虽然“进袭性”和“难治性”的定义均提到了快速生长，但是“进袭性”的定义并没有为快速生长提供一个客观的标准，这导致无法准确地确定快速生长。在“难治性”的定义中，将肿瘤生长速度>2% /月用来确定快速生长。虽然对肿瘤生长速度每月>2%仍有争议，但它确实提供了一个快速生长的参考标准。需要更多的研究来获得一个准确的快速生长标准来区分难治性PAs和良性PAs。第三，进袭性不突出早期复发，且定义不明确;而以术后6个月内肿瘤复发来定义难治性PAs。进袭性PAs最常见的临床表现是初次手术后早期复发。然而，仍然没有区分进袭性PAs与真正良性PAs的明确的肿瘤复发的截止时间。(术后6个月内)早期复发的标准为难治性PAs的早期诊断提供了重要参考。第四，根据以往的报道，根据所使用的定义，进袭性PAs可能占所有垂体肿瘤的10 - 15%。尽管对难治性PAs的流行病学数据尚无共识，但在我们的单一中心，难治性PAs仅占所有PAs的约1%，这明显低于难治性PAs的百分比。这些结果表明难治性PAs的诊断标准比进袭性PAs更严格。

综上所述，虽然对“进袭性（aggressive）”的定义进行了改进和修改，但仍存在一些争议。然而，“难治性（refractory）”一词可以更准确地代表无颅脑脊髓转移的恶性PAs的临床特征，并考虑到放射影像学表现、病理特征和临床行为。难治性PAs的诊断标准比进袭性PAs更严格、更客观、更准确。此外，难治性PAs往往危及生命，需要及时和积极的治疗。因此，通过对难治性PAs定义的认识和推广以早期识别这些患者，将鼓励早期采用积极的治疗策略，预防或延迟肿瘤复发，从而改善这些患者的预后。