【人物与科研】南京大学朱少林团队Nat. Commun.：NiH催化烯胺的不对称氢芳基化构建手性苄胺
导语
近日，南京大学朱少林课题组报道了一种条件温和、操作简单的NiH催化N-酰基烯胺的高区域和对映选择性还原氢芳基化反应，从而获得结构多样性的手性苄胺（He, Y., Song, H., Chen, J. Zhu, S.* Nat. Commun. 2021, 12, 638）。
朱少林教授课题组简介
课题组成立以来一直从事镍催化迁移和偶联化学方面的研究，已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem, Nat. Commun., CCS Chem等国际知名期刊发表论文多篇。课题组目前有专职科研1人、博士研究生5人、硕士研究生5人、本科生2人，欢迎专职科研和博士后加入。
朱少林教授简介
朱少林教授2005年本科毕业于南京大学，2010年博士毕业于中科院上海有机化学研究所（导师：马大为研究员），2010年至2013年在普林斯顿大学从事博士后研究（导师：David W. C. MacMillan教授），2013年至2015年在麻省理工学院从事博士后研究（导师：Stephen L. Buchwald教授），2015年9月加入南京大学化学化工学院开展独立研究工作，课题组隶属于配位化学国家重点实验室、化学和生物医药创新研究院。2018年入选优青，2019年获得Thieme Chemistry Journals Award。目前主要研究方向为不对称催化及有机合成。
前沿科研成果
NiH催化烯胺的不对称氢芳基化构建光学纯的手性苄胺
光学纯的手性胺及其衍生物是许多药理活性分子的重要骨架（图1），因此科学家们长期致力于开发这类手性化合物的方法，例如Buchwald和Miura以及Hirano等小组在2013年分别报道了CuH催化的芳基烯烃的不对称氢胺化反应，而过渡金属催化的烯胺不对称氢官能团化反应则为这类分子的构建提供了一种补充方法（图2）。
图1. 含手性苄胺骨架的代表性天然产物和药物分子
（来源：Nat. Commun.）
图2. 两种合成手性苄胺的氢官能团化策略
（来源：Nat. Commun.）
近年来，NiH化学的研究受到国内外化学家们的青睐。南京大学朱少林教授课题组自成立以来，在此领域取得一系列成果（如：J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 1061; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 13929; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 4058; Chem 2018, 4, 1645; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 1754; Nat. Commun. 2019, 10, 1752; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 13860; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5398; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 9186等）。不久前，该小组设计了一种NiH-双咪唑啉类手性催化剂并成功实现了芳基乙烯的高对映和区域选择性还原氢芳基化反应进而得到一类手性1,1-二芳基类化合物（Y. He, C. Liu, L. Yu, S. Zhu*, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 21530. 图3i）。为了证明其适用性，作者又将这一催化体系应用到更加富电子的且活性相对更低的N-酰基烯胺的不对称氢芳基化中。
在该反应中，作者提出了可能的反应过程（图3ii）。首先，L*NiIH配合物与烯烃发生顺式的氢金属化生成烷基镍中间体（同时，酰胺的羰基与Ni形成弱配位来控制反应的区域选择性），接着与芳基碘经氧化加成得到高价的Ar-Ni(III)-烷基中间体。该中间体随后发生快速的Ni-C键均裂得到Ar-Ni(II)-X/烷基自由基对，在手性配体的调控下，该烷基自由基与Ar-Ni(II)-X中间体的重组具有高对映归一性，对映体富集得到单一构型的三价镍中间体。最后，经不可逆的还原消除，形成对映体富集的芳基化产物。
图3. NiH催化烯烃的对映选择性氢芳基化反应
（来源：Nat. Commun.）
首先，作者以苯甲酰基保护的烯胺1a和4-碘苯甲醚2a作为模型底物，对配体、溶剂等反应条件进行了筛选（图4）并最终以80%的分离产率和99%的ee得到最优的反应条件：5 mol%的NiI2作为催化剂，6 mol%的L1作为配体，2个当量的三甲氧基硅烷作为氢源，2个当量的NaF作为碱，DMA作为溶剂。
图4. 反应条件优化
（来源：Nat. Commun.）
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对芳基碘底物2进行了拓展（图5）。反应结果表明，富电子的（2a-2e）和吸电子的（2h-2p、2w-2z）芳基碘化物均与体系兼容。同时，各种取代的官能团也能够很好地反应，如醚（2a、2e、2h、2i和2y）、酯（2b、2k、2w和2x）氨基甲酸酯（2c）、酰胺（2d）、三氟甲基（2j）、氟化芳基（2n、2z）和缩醛（2x）。值得注意的是，诸如易还原的醛（2l）和酮（2m，2z），氯化物（2o、2y），以及通常用于后续交叉耦合的三氟甲烷磺酸酯（2p）在这样温和的反应条件下，依然可以得到很好的结果。杂环化合物例如噻吩（2q、2z）、吡啶（2r、2s、2t）、吡咯（2t）、嘧啶（2u）和苯并咪唑（2v）也能与体系兼容。该反应体系同样可以应用于具有生物活性和药物分子结构化合物的后期官能团修饰，如薄荷醇（2w）、葡萄糖（2x）、恩帕利氟嗪（2y）和卡格列嗪（2z）。
图5. 芳基碘底物考察
（来源：Nat. Commun.）
随后，作者对N-酰基烯胺底物1进行了相关拓展（图6）。对于N-苯甲酰基保护的烯胺，苯环上含吸电子基团要比供电子基团得到更高的产率而不影响对映选择性（1c和1b），空间位阻更小的N-乙酰烯胺（1e）也比大位阻的N-新戊酰烯胺（1d）活性更高，β-未取代烯酰胺（1f）同样也应该适应该反应体系。β位带有不同官能团的烷基取代基，例如醚（1i，1j）、酯（1k，1l）和烷基氯化物（1m）也能很好地进行不对称氢化芳基化反应（1h-1m）。此外，烯酰胺的E和Z异构体都能以很高的产率和优秀的对映选择性得到目标产物（(E)-1h和(Z)-1h）。
图6. N-酰基烯胺底物考察
（来源：Nat. Commun.）
为了证明该反应体系的实用性，作者以模板底物进行了5 mmol的克级放大实验和衍生化得到相应的叔胺（5a），且反应过程中没有发生消旋化（图7）。
图7. 克级反应和衍生化
（来源：Nat. Commun.）
为了进一步了解反应的机理，作者用氘代频哪醇硼烷作为氢源进行了相关的氘代实验（图8）。对于E和Z构型的烯胺底物，反应结果都只能得到非对映异构体混合的氘代产物，且两者dr值相反。如果NiD与N-酰基烯胺的顺式氢金属化为对映选择性决定步骤，则会形成非对映体纯的4h–D。然而实验结果表明NiD对烯烃的插入并非对映选择性的决速步骤，另外，从E和Z构型的烯胺底物出发均能得到相同选择性的对映体，进一步佐证了作者的猜想：Ni(III)到Ni(II)与烷基自由基的快速均裂再重新结合形成的立体中心是对映选择性的决定步骤。
图8. 氘代实验
（来源：Nat. Commun.）
综上，南京大学朱少林教授课题组通过使用NiH催化剂和新型手性双咪唑啉配体，成功实现了N-酰基烯胺与芳基碘的高对映和区域选择性还原氢芳基化反应，获得多种对映体富集的苄胺衍生物。同时，该反应具有底物范围广泛、官能团耐受性良好、反应条件温和等优点。
论文通讯作者为南京大学朱少林教授，第一作者为南京大学特任副研究员何玉立博士，2020级博士生宋华月和陈健也做了重要贡献。该工作得到了国家自然科学基金（21822105，21772087，22001118）的经费支持。同时感谢南京大学硕士生许邹宏（孙为银和鲁艺教授课题组）和博士生王鹏龙（朱从青教授课题组）在单晶测试和解析方面给予的帮助。