反复卒中的青年患者-时间是最好的老师 CADASIL
摄影者 李铭
岁月流淌不息，时光飞逝而去，时间无情，它贯穿着我们的一生，我们也随着时间的流逝感悟着自己的人生…
本期这位患者病程有10多年。就在患病10多年后的今天，我们幸运的遇到了这么患者。最终诊断明确让我们欣喜，但可以这么认为，让真相水落石出的不是我们，而是时间，是她告诉了我们答案！
珊珊老师近日收治了一位患者：
44岁,女性，因“突发左侧肢体无力1天”入院，晨起时左侧肢体无力，活动不灵活，行走时左下肢拖拽，无肢体麻木，无头痛、头晕、复视、口角歪斜、饮水呛咳等症状。
无高血压、糖尿病病史。无烟酒嗜好。
内科查体：心肺腹无异常。
神经系统查体：神清，轻度构音障碍，高级神经功能正常，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼球各项运动到位，无眼震，面部痛觉对称存在，鼻唇沟无变浅，悬雍垂居中，咽反射存在，伸舌居中，右侧肢体肌力5级，左侧肢体肌力4+级，肌张力正常，右侧指鼻、跟膝胫试验稳准，四肢深浅感觉正常，四肢腱反射对称引出(++)，左侧Babinski征（+），脑膜刺激征阴性。
既往史
12年前患脑梗死，当时表现为说话困难、右上肢无力，诊断为多发性脑梗死，行脑血管造影检查未见明显异常（未见相关影像学资料），经药物治疗3月后，右上肢力量逐渐恢复，遗留有构音障碍，后自行停药。
这发黄的纸张是患者12年前的出院证，保存的很完整，上面的字迹现在仍然清晰可见。大致内容如下：
患者当时32岁，因“说话困难13余天，右上肢无力6天”入院，查体：构音障碍，右侧面舌瘫，右上肢轻瘫试验（+）。
入院后行头颅MRI：双侧脑室旁片状病灶，考虑脑梗死，行DSA、心脏彩超、颈部血管彩超、血脂等检查未见异常，并行视觉诱发电位未见异常。给予了阿司匹林抗血小板、激素冲击治疗后好转出院。嘱：坚持服用阿司匹林100mg qd，建议到当地医院行经食道心脏超声检查，定期神经内科门诊复查。
从这些宝贵的病史资料可以看出，当时考虑多发性脑梗死，但未能排除多发性硬化等中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病，因此给予激素冲击治疗。
那么这次入院是脑梗死复发，还是多发性硬化复发呢？
入院后首先完善头颅弥散成像检查。
DWI（b=1000）序列可见双侧侧脑室旁，右侧半卵圆中心高信号病灶。
ADC序列可见相应的病灶呈低信号，提示弥散受限，支持细胞毒性水肿。
多发性硬化急性期病灶也出现弥散受限，因此，以目前的病史和弥散影像来看，我们无法明确的区分病灶是多发性脑梗死还是多发性硬化。
我们接着看Flair和T2序列。
双侧侧脑室旁、半卵圆中心多发点状及斑片状白质病灶，部分为软化灶。
部分位于侧脑室的卵圆形病灶似乎有点像Dawson手指征，但白质病灶未累及皮层下U型纤维，未累及胼胝体，无煎蛋征、晕环征，非云雾状病灶，未累及幕下（脑干、小脑），因此影像学特点不支持多发性硬化。那么考虑多发性脑梗死可能性更大，需进一步完善腰穿脑脊液及寡克隆带（是否OB阳性），增强头颅MRI（有无开环征），颈胸髓MRI（是否合并有颈胸段脊髓病灶），视觉诱发电位（是否有视神经损害）等辅助检查帮助鉴别。
如果考虑多发性脑梗死，当然需要进一步探讨病因。
多发性脑梗死常见的病因包括
心源性栓塞
恶性肿瘤高凝状态（非细菌性血栓性心内膜炎）
遗传性高凝状态
反常性静脉血栓栓塞
主动脉弓易损斑块脱落动脉到动脉栓塞
弥漫性颅内动脉粥样硬化
血管炎
患者12年前第一次发病时，已完善DSA、心脏彩超等检查，未发现明确的病因。因此，此次还需完善动态心电图、心脏彩超、肿瘤标志物、高凝状态（蛋白C、蛋白S活性等）、动态血压、TCD发泡试验、头颈部CTA等检查再次筛查病因。
面对青年（缺血性）卒中（＜45岁），需要考虑的病因也有很多。
青年卒中病因包括
①早发性动脉粥样硬化：仍是第一位病因，约占20-30%。实验室主要筛查有无高同型半胱氨酸，影像学特别要注意主动脉弓粥样硬化斑块、脑动脉非狭窄性不稳定斑块等病变的筛查。
②非动脉粥样硬化性血管病变：烟雾病、FMD肌纤维发育不良、动脉夹层、血管炎（Takayasu动脉炎、梅毒结核带疱钩体等感染性血管炎、原发性中枢神经系统血管炎、SLE及干燥综合征等结缔组织疾病相关血管炎、ANCA相关血管炎性、神经白塞病等）、椎基底动脉延长扩张症、Susac综合征、Sneddon综合征、可逆性脑血管收缩综合征、放射性血管病。
③心源性栓塞：（阵发性）心房纤颤、感染性心内膜炎、风湿性心瓣膜病、心房粘液瘤、反常栓塞如卵圆孔未闭（PFO）或肺动静脉畸形。
④血液病及凝血系统异常：真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、镰状细胞病、抗磷脂抗体综合征、蛋白C和蛋白S缺乏、Leiden V因子突变、抗凝血酶Ⅲ缺乏、口服避孕药、恶性肿瘤、妊娠及产褥期。
⑤单基因遗传性脑血管病：Fabry病（法布里病）、CADASIL、CARASIL、RVCL（视网膜血管病伴脑白质营养不良）、CARASAL（伴卒中和白质脑病的组蛋白酶A相关性动脉病）。
⑥吸毒或药物滥用：可卡因、苯丙胺等毒品，大麻、阿片类药物等。
因此，还需完善抗心磷脂抗体、抗核抗体谱、ANCA、血同型半胱氨酸、基因检测等一系列检查。
当继续看完患者全部头颅MRI影像时，发现了一些对诊断有提示作用的蛛丝马迹。
该患者双侧颞极可见高信号病灶，而外囊也隐约有高信号！这让我们想到了闻名遐迩的遗传性脑小血管病—CADASIL！
CADASIL的核心影像学表现为：年轻成人皮层下腔隙性梗死伴小囊性病灶和白质病变。在颞极和外囊的白质病变具有较高的特异性！临床上常把CADASIL误诊为多发性硬化，而较少把多发性硬化误为CADASIL。这两个部位的病变在多发性硬化不常出现，因此我们暂时不再考虑多发性硬化。
在安排常规病因筛查的同时，再次追问病史，患者父亲因患脑卒中去世，但当时的具体情况不太清楚，因此家族史可疑。建议患者完善皮肤血管活检及Notch3基因热点突变筛查。我们是幸运的，患者积极配合我们完善了重要的检查。
动态血压未见明显异常，不支持有高血压病这一危险因素。
糖化血红蛋白正常，不支持有糖尿病这一危险因素。
抗核抗体谱、ANCA阴性，不支持自身免疫性疾病相关血管炎。
心脏彩超正常，排除心房粘液瘤、风湿性心瓣膜病等心脏结构病变导致的心源性栓塞。
TCD发泡试验正常，否定卵圆孔未闭及肺动静脉畸形的存在。
动态心电图正常，暂未有心房纤颤的证据。
患者右侧脑室旁深部单侧多发病灶，乍一看，型似“串珠样”的内分水岭梗死，但完善头颈部CTA未见明显异常，排除大动脉病变所致脑梗死。
因考虑CADASIL，完善认知功能检查。
MMSE 27分，基本正常。
Moca 24分，提示轻度痴呆。
接下来是重要的皮肤血管活检。
因CADASIL对取材部位没有特殊要求，我们选取了右侧腰部的皮肤。
光镜检查提示真皮浅层小血管略扩张，未见明显小血管壁增厚。
电镜结果皮肤血管可见颗粒状嗜饿物质（GOM）沉积，提示CADASIL！
最重要的Notch3基因热点突变筛查结果最后出来。
让我们比较意外的是，患者突变的位点不是3或4号外显子，而是6号外显子。该突变是一个致病性突变，使332位Arg变成Cys，导致半胱氨酸数目变化，影响二硫键两两结合导致蛋白质构象异常。因为皮肤血管电镜GOM沉积已确诊CADASIL，所以该突变肯定是一个致病性突变！
至此，患者长达12年的脑梗死的病因诊断明确。虽然对于遗传性疾病，我们没有特异性的治疗，但至少避免了患者今后反复重复的筛查病因！
感谢珊珊老师提供的这么好的病例，借着这个病例我们学习一下CADASIL!
伴有皮质下梗死和白质脑病的
常染色体显性遗传性脑动脉病
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）是一种少见的单基因遗传性小动脉疾病，其发病率约为2-5/10万。1993年，Tournier-Lasserve等用基因连锁分析方法将该病致病基因定位于19q12；同年，国际专题研讨会形成共识，将该病统一命名为CADASIL。1996年，Joutel等进一步定位于19p13.2-13.1，并首次克隆了CADASIL的致病基因Notch3。2000年，首都医科大学宣武医院报道了国内第一个患病家系。目前，在血管平滑肌细胞表面发现颗粒状嗜锇物质（GOM）以及基因检查发现Notch3基因突变是诊断CADASIL的金标准。
病因与发病机制
位于19号染色体上Notch3基因的23个外显子（第2-24号外显子）的200多种突变是CADASIL的病因。Notch3基因编码的是一种2321个氨基酸的跨膜蛋白，是只在血管平滑肌细胞表达的跨膜受体，调节血管平滑肌细胞的增殖和分化。基因突变改变了Notch3胞外区的半胱氨酸残基数目，影响二硫键的两两结合而改变蛋白质构象，最终导致Notch3蛋白在小动脉的异常聚积，引起平滑肌细胞变性。本病是一种系统性动脉病，脑部症状最重，多表现青年患者反复发生缺血性卒中；其他系统可表现为心肌缺血、轻微肾功能不全、眼底血管异常，但外周血管受累症状通常较轻，可能与颅内外血管结构和功能差异有关。
病理
显微镜检查可见弥散性的髓鞘脱失及白质疏松，损害多位于侧脑室旁和半卵圆中心，与白质和基底节的腔隙性梗死有关。
血管特别是小动脉病变是本病的主要致病机制。深部白质、基底节、丘脑的深穿支小动脉存在广泛病变，内膜下纤维增生和透明样变性，导致小动脉壁向心性增厚伴管腔变小变窄，导致脑血流量减少，最后形成皮质下多发腔隙性梗死病灶。电镜下可见受累血管中层内颗粒状电致密嗜饿物质（GOM）沉积，围绕在平滑肌细胞周围。此种GOM在脑外血管（脾、肝、肾、肌肉）和皮肤活检中也可见到。因此，皮肤活检对诊断本病具有较肯定的价值。
临床表现
CADASIL特征性表现主要包括四大症状：先兆偏头痛、皮质下缺血性事件、情绪障碍和认知功能障碍。
1. 偏头痛
CADASIL最早的临床表现为有先兆的偏头痛，在约20%-30%有症状的患者出现。
2. 皮质下缺血事件
是CADASIL最常见的临床表现，包括脑梗死和短暂性脑缺血发作（TIA），多无脑血管危险因素（如高血压、糖尿病等），缺血事件几乎均为皮质下，其中2/3为典型的腔隙性脑梗死综合征，反复发作，逐渐出现步态异常、假性球麻痹、尿失禁等。
3. 认知功能下降或痴呆
约1/3的患者出现皮层下痴呆（注意力和执行功能障碍下降明显）。认知障碍可以突然发生或逐渐起病，进行性加重，平均发生年龄为60岁。
4. 情绪障碍
情感异常发生在30％-40％的患者中，可表现为持续抑郁或抑郁躁狂交替，早期常被误诊为抑郁症或双向情感障碍，20％患者出现淡漠。
此外，研究显示韩国和中国人群的脑出血发生率较高。
上述主要症状的依次发生构成了CADASIL的自然病程：一般20-30岁时出现先兆偏头痛，30-50岁时反复发作缺血性卒中或TIA，50-60岁时出现痴呆，65岁左右死亡。
我国患者常以缺血性卒中为首发和主要临床表现，伴有先兆偏头痛的极少见。因此，偏头痛在我国尚不足以作为此病临床诊断的要点。
辅助检查
1.头颅MRI：
影像学特点为多发皮质下梗死灶，早期为侧脑室旁白质、深部白质、基底节、胼胝体等多发点状、结节状病灶，晚期可以融合成片状病灶，但不累及弓状（U型）纤维，额叶白质最常受累，其次为颞叶和顶叶，而枕叶受损程度相对较轻。病灶累及双侧，可对称，也可一侧为重。
外囊和颞极白质对称性病变对诊断有高度提示作用。
颞极白质T2/FLAIR呈高信号是CADASIL的特征性表现，也称为O’Sullivan征，在皮层下动脉硬化性脑病中无此现象，对本病的诊断敏感度为89％，特异度为86％。
外囊受累是CADASIL的另一特异征象，诊断CADASIL的敏感度和特异度分别为93％和45％，有助于与其他小动脉疾病的鉴别诊断。
40岁以上的CADASIL患者25%-69%会出现颅内微出血，部位由多到少依次为皮质和皮质下白质、脑干、丘脑、基底节和小脑。微出血被认为可能与CADASIL本身病变、抗血小板药物使用和患者年龄有关。SWI对微出血检出有助于预测CADASIL患者发生脑出血的概率，以帮助临床在使用抗血小板药时权衡缺血与出血的风险。
2.皮肤活检
皮肤血管光镜下可见动脉壁Notch3蛋白免疫组化阳性或电镜下可见血管平滑肌表面颗粒状嗜饿物质（GOM）沉积。皮肤活检特异度高（100%），是一种可以确诊的方法。但脑小动脉的病变程度通常较外周血管更严重，因此皮肤活检敏感度低（约45%），所以如果皮肤血管没有发现GOM，不能完全排除CADASIL。这时确诊需进一步进行基因检测。
3.基因检测
可发现Notch3基因的200多种突变。Notch3基因定位于19号染色体，共有33个外显子，但致病性突变发生于2-24号外显子。大多数（95%）是错义突变，70%-80%发生在第3和4外显子，以第4个外显子突变率最高。
诊断
2012年，Stroke杂志发表的CADASIL量表是一种简单有效的筛查工具，可选出高度可能的患病者进行基因测定。共12项临床特点，总分为0-25分，总分≥15分者，提示很可能CADASIL，建议行Notch3基因检测。
诊断流程：
由于病理检查在部分国家的阳性率不高，所以在未发现典型病理改变的情况下尚需行基因检测。
中国CADASIL诊断标准由袁云教授于2007年提出：
该诊断标准中并未提及先兆偏头痛这一中国CADASIL患者少见临床表现。
鉴别诊断
由于亚洲人CADASIL发病率较低，且确诊手段较复杂（皮肤活检或基因检测），临床上易被误诊为普通偏头痛、脑梗死、脱髓鞘脑病（多发性硬化）、痴呆或情绪障碍等。
相比于多发性硬化，CADASIL患者颞极病灶出现率更高，视神经和脊髓通常不受累，脑脊液寡克隆带阴性。
有很多文献报道，磁共振T2/Flair上颞极和外囊的白质病变，可能是强直性肌营养不良1型的一种常见表现，因此也需要鉴别。但通过肌强直、肌萎缩、肌无力等症状及体征较易鉴别。
除此之外，还需要与其他血管源性白质病变相鉴别：
①伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）：
是由编码HtrA丝氨酸肽/蛋白酶1的HTRA1基因突变所致的遗传性脑小血管病，呈隐性遗传，临床主要表现为一种青年起病伴脱发和腰背痛而无高血压的家族性动脉硬化性脑白质病。
CARASIL的主要特点是青少年起病，发病年龄较CADASIL更早，头颅MRI发现脑深部白质病变与CADASIL影像学表现类似，但较少有颞极和外囊受累。临床以秃顶（脱发）、复发性缺血性卒中、颈椎/腰椎间盘为代表的骨骼系统退行性变及进行性认知功能下降为主要表现，不会发生偏头痛样头痛。病理表现为小动脉严重的动脉硬化性改变，内膜纤维增生、中膜玻璃样变、内弹力板增厚和断裂，管腔变窄。电镜下中膜无GOM沉积。
②皮层下动脉硬化性脑病（Binswanger病）：
大多发生在50岁以上患者，在老年人群发病率为1%～5%，有长期严重的高血压病史，主要累及侧脑室周围、半卵圆中心等皮层下脑深部白质，多为双侧性，一般不累及胼胝体、颞极白质，常伴有腔隙性脑梗死、脑萎缩。临床主要表现为进行性痴呆。外周血管病理检查可发现高血压小动脉硬化导致内膜增厚，但在血管平滑肌表面无GOM。
治疗
CADASIL作为一种单基因遗传性疾病，目前没有根本的治疗方法，主要是针对卒中、偏头痛、认知功能障碍和情绪障碍等进行对症支持治疗。
需要注意的是，虽然在非心源性缺血性卒中二级预防中推荐单用阿司匹林或氯吡格雷治疗，但抗血小板治疗在CADASIL患者的卒中二级预防中获益仍需评估。部分专家认为抗血小板治疗不仅无效，还会增加颅内出血的风险，因此不建议使用抗血小板药，特别是双抗。
存在微出血的患者抗栓后出血风险更高。所以应对CADASIL患者常规筛查SWI，若发现多发脑微出血，应权衡缺血和出血的利弊，谨慎使用抗血小板药物。若无微出血或微出血病灶较少，可考虑低剂量阿司匹林，或者试用西洛他唑。
文献报道乙酰唑胺可预防卒中发作。
22年前，人类首次克隆了CADASIL的致病基因Notch3。18年前，国内报道了首例确诊的CADASIL病例。12年前，也就是2006年患者发病那年，刚好是发现致病基因的第10年！可想而知，在患者父亲发病的年代，人类还没能好好的认识这种少见的疾病！
当患者发病12年后的今天，经过岁月的洗礼，典型的影像学表现已经显现，我们在对的时间遇见了对的人，是那无形无情的时间告诉了我们答案，是那通情达理的患者配合了我们诊断！有些疾病，早期我们可能无法看尽，唯有留给时间来证明...
摄影者 李铭
参考文献：
1. 吴江等.神经病学全国高等学校教材.人民卫生出版社.2015年6月第3版.
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4. 王拥军.脑卒中诊疗王拥军2017观点.
5. 刘建辉.CADASIL病.现代诊断与治疗.2002,13(3).
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10. 林毅.遗传性脑白质病变的诊疗策略思考.2018年天坛脑血管病会议.
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