合理用药｜一文了解肝功能不全患者用药

肝脏疾病对药物作用的影响当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响，患者低蛋白血症导致其与药物结合减少，药物生物转化也会减慢，血浆游离药物增多而其作用增强。因此必须减少用药剂量及用药次数，特别是给予肝毒性的药物时更需慎重，应制定个体化给药方案。1肝功能不全时的药动学特点吸收肝脏疾病时，可出现肝内血流阻力增加，门静脉高压，肝内外的门体分流以及肝实质损害，肝脏内在清除率下降。内源性的缩血管活性物质在肝内灭活减少，药物不能有效地经过肝脏的首过效应，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，同时体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，而药物的不良反应发生率也可能升高。例如，肝脏疾病或晚期肝硬化时，药物的生物利用度大大增加，哌替啶和普萘洛尔增加2倍；对乙酰氨基酚增加50%。首过消除明显的药物有阿司匹林、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、对乙酰氨基酚、哌唑嗪和氯丙嗪等。分布在肝脏疾病时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，使药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，而游离型药物增加，虽然血药浓度测定可能在正常范围，但具有活性的游离型药物浓度增加，使该药物的作用加强，同时不良反应也可能相应增加，尤其对于蛋白结合率高的药物，其影响更为显著。这些药物包括维拉帕米、呋塞米、利多卡因、吗啡、普萘洛尔、地西泮、保泰松、苯妥英钠和红霉素等。代谢在肝脏疾病时，肝细胞的数量减少，肝细胞功能受损，肝细胞内的多数药物酶，特别是细胞色素P450酶系的活性和数量均可有不同程度的减少，使主要通过肝脏代谢清除的药物的代谢速度和程度降低，清除半衰期延长，血药浓度增高，长期用药还可引起蓄积性中毒。2肝功能不全时的药效学特点慢性肝病时，血浆白蛋白合成减少，药物的蛋白结合率下降，在应用治疗范围的药物剂量时，游离血药浓度相对升高，不仅使其药理效应增强，也可能使不良反应的发生率相应增加。例如临床上在慢性肝病患者中给予巴比妥类药物往往诱发肝性脑病，即与肝功能损害时药效学的改变有关。肝功能不全患者的给药方案调整1肝功能的评估方法常用的指标有ALT、AST、ALP和BIL。当：ALT＞3 ULN →肝损害敏感而特异的指标。ALT＞8～10 ULN →肝功能严重损害。或：ALT＞3 ULN 且 BIL＞2 ULN时→肝功能严重损害。用Child –Turcotte－Pugh（CTP）评分作为肝功能不全分级的评估系统。以腹水、脑病、营养状况、血清胆红素和血清白蛋白等5项指标为依据。CTP的评分计分标准项目1分2分3分血清白蛋白（g/L）＞3528～35＜28血清总胆红素（μmol/L）＜34.234.2～51.3＞51.3凝血酶原时间（秒）＜44～6＞6肝性脑病（级）0Ⅰ/ⅡⅢ/Ⅳ腹水无少量/中量大量2肝功能不全患者用药原则（1）明确诊断，合理用药。（2）避免或减少使用对肝脏毒性大的药物。（3）注意药物相互作用，特别应避免与肝毒性的药物合用。（4）肝功能不全而肾功能正常的患者可选用对肝毒性小、并且从肾脏排泄的药物。（5）初始剂量宜小，必要时进行TDM，做到给药方案个体化。（6）定期监测肝功能，及时调整治疗方案。3肝功能不全调整剂量的方法（1）根据生化指标调整剂量一般认为，当ALT>8~10ULN(ULN:正常范围上限)或ALT>3ULN且BIL>2ULN时，表明出现了肝功能损害。基于生化检验结果进行剂量调整的部分药物信息汇总见下表：肝功能不全时基于生化检验结果进行剂量调整方法及部分药物药物名称剂量调整方法药动学信息尼美舒利出现黄疸或ALT或AST＞3ULN：停药PB:99%，经肝代谢胺苯吖啶BIL＞34μmol/L：剂量减半PB:97%，经葡萄糖酸苷结合反应代谢比卡鲁胺ALT或AST＞3ULN：禁用PB:98%，经CYP酶代谢和葡萄糖酸苷结合反应代谢柔红霉素BIL为25～50μmol/L：剂量减半BIL＞50μmol/L：剂量减半主要经肝代谢，经胆汁（约40%）和尿排泄多西他赛ALT或AST＞1.5ULN或ALP＞2.5ULN：剂量减25%；ALT或AST＞3.5ULN或ALP＞6ULN：禁用PB:95%，经CYPA4代谢，肝功能不全时清除率下降来氟米特ALT升高为正常值的2～3倍：剂量减半如果继续升高或仍维持在80～120U/L：停药PB:99.3%，经肝代谢去甲氧基BIL为20～34μmol/L：剂量减半PB:96%，有肝毒性伊马替尼ALT或AST＞5ULN或BIL＞3ULN：停药PB:95%，经CYP3A代谢长春碱BIL＞51.3μmol/L：剂量减半PB:高，主要经肝CYP3A4代谢为活性代谢产物长春新碱BIL＞51.3μmol/L：剂量减半PB:高，经肝代谢，主要经胆汁排泄伊立替康BIL＞3ULN：禁用PB:30%～68%，11%～25%，经肝代谢，25%经肾和胆汁排泄（2）根据CTP评分调整剂量A级患者 用正常患者50%的维持剂量；B级患者 用维持剂量的25%；C级患者 应使用经临床试验证实安全性好或药动学不受肝病影响或可进行有效监测的药物。根据CTP评分调整剂量的药物药物推荐剂量CTP评分5～6分CTP评分7～9分CTP评分10～12分阿巴卡韦NA200mg bid不建议使用氨普那韦450mg q12h300mg q12h阿那格雷NA起始剂量0.5mg/d尚无资料，慎用阿扎那韦NA每日300mg不建议使用托莫西汀NA剂量减半剂量减至1/4卡泊芬净NA念珠菌感染35mg/d；侵袭性曲菌病：负荷剂量70mg，维持剂量50mg/d，不建议使用达非那新NA每日剂量不超过7.5mg不建议使用埃索美拉唑NANA最大剂量20mg/d艾司佐匹克隆NANA起始剂量1mg呋山那韦NA700mg bid不建议使用加兰他敏NA不超过16mg/d不建议使用来曲唑NANA2.5mg隔日1次氧氟沙星NANA最大剂量400mg/d昂丹司琼NANA不超过8mg/d毛果芸香碱NA起始剂量5mg bid，如耐受可增加剂量不建议使用金刚乙胺NANA100mg/d西地那非起始剂量25mg NA不建议使用西罗莫司减至正常剂量的2/3减至正常剂量的2/3减至正常剂量的2/3替加环素NA负荷剂量100mg，维持剂量25mg q12h伐地那非NA起始剂量5mg bid，最大剂量10mg/次不建议使用文拉法辛NA剂量减半减量至少50%伏立康唑起始剂量为正常维持剂量的1/2维持剂量减少1/2不建议使用4肝病患者慎用的药物损害类别影响药物代谢性肝损伤异烟肼、氧丙嗪、三环类抗抑郁药，抗癫痫药、抗菌药、抗风湿药、抗甲状腺药、免疫抑制剂、口服避孕药、甲睾酮和其他蛋白同化激素、巴比妥类、甲基多巴等急性实质性肝损伤剂量依赖性肝细胞坏死对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药非剂量依赖性肝细胞坏死异烟肼、对氨基水杨酸、氟烷、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、抗癫痫药、肌松药、青霉素衍生物、抗真菌药、利尿药、美托洛尔、钙通道阻滞剂、奎尼丁、鹅去氧胆酸、可卡因药物引起的脂肪肝胆汁淤积性损害为主异烟肼、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙戊酸钠、巴比妥、糖皮质激素、四环素、水杨酸类、环孢菌素、博沙坦、格列苯脲等肝肉芽肿浸润异烟肼、青霉素衍生物、磺胺药、抗癫痫药、阿司匹林、金盐、别嘌醇、保泰松、雷尼替丁、氯磺丙脲、氯丙嗪、奎尼丁、地尔硫䓬、丙呲胺、肼屈嗪等慢性实质性肝损伤活动性慢性肝炎甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、对乙酰氨基酚慢性胆汁淤积氯丙嗪、丙咪嗪、甲苯磺丁脲、红霉素、噻苯达唑、丙戊酸、非诺洛芬肝纤维化和肝硬化甲氨蝶呤、烟酸、维生素A肝磷脂和酒精肝炎样环乙哌啶、胺碘酮药物引起的胆管病变——硬化性胆管炎氟尿嘧啶药物引起的肝血管病变布加综合征口服避孕药、达卡巴嗪静脉栓塞性疾病硫唑嘌呤、噻苯达唑、硫鸟嘌呤、环磷酰胺、环孢素、多柔比星、丝裂霉素、卡莫司汀、雌激素、半胱氨酸肝窦状隙损害，包括扩张、肝紫癜、周边窦状隙纤维化、非硬化性门脉高压、小节再生性增生、肝动脉和门静脉血栓硫唑嘌呤、口服避孕药、雄激素、蛋白同化类固醇、维生素A、甲氨蝶呤、巯嘌呤等肝脏肿瘤良性肿瘤口服避孕药、雄激素和蛋白同化激素病灶性小节增生口服避孕药肝细胞癌口服避孕药、雄激素和蛋白同化激素5肝功能不全者给药方案调整①由肝脏清除，但并无明显毒性反应的药物须谨慎使用，必要时减量给药。②经肝或相当药量经肝清除，肝功能减退时其清除或代谢物形成减少，可致明显毒性反应的药物在有肝病时尽可能避免使用。有研究表明有些药物在肝硬化患者的肾清除率降低，例如头抱匹胺、西拉普利、氟康唑、锂盐和氧氟沙星。③肝肾两种途径清除的药物在严重肝功能减退时血药浓度升高，加之此类患者常伴功能性肾功能不全，可使血药浓度更明显升高，故须减量应用。④经肾排泄的药物在肝功能障碍时，一般无须调整剂量。但这类药物中肾毒性明显的药物在用于严重肝功能减退者时，仍需谨慎或减量，以防肝肾综合征的发生。附肝功能不全时制定给药方案的流程示意图（图片点击可放大）

来源：国家执业药师考试指南