【综 述】发热引起Brugada综合征的研究进展
循心电踪迹，探心脏奥秘！
作 者：岳铭慧, 郑佳纯, 朱金秀, 谭学瑞
作者单位：汕头大学医学院
基金资助：
国家自然科学基金资助项目（81473063）；中国博士后科学基金资助项目（2018M633093）
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引用格式：
岳铭慧, 郑佳纯, 朱金秀, 谭学瑞. 发热引起Brugada综合征的研究进展[J]. 实用心电学杂志, 2019, 28(5): 356-359.
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摘 要
Brugada综合征（Brugada syndrome，BrS）是一种离子通道异常的遗传性心律失常疾病，在没有结构性心脏病的情况下，BrS能增加心源性猝死的风险。发热被认为是引起BrS的危险因素之一，也被认为是恶性心律失常的诱因。本文对发热引起BrS的相关研究进展作一综述，旨在为临床医生和科研工作者提供参考。
关键词
发热 | Brugada综合征 | 恶性心律失常 | 心电图
1992年西班牙的Brugada兄弟首次提出Brugada波，1996年被正式命名为Brugada综合征(Brugada syndrome，BrS)。2013年，美国心律学会(HRS)、欧洲心律学会(EHRA)、亚太心律学会(APHRS)关于遗传性原发性心律失常综合征患者诊断和治疗的专家共识声明中指出：BrS是一种离子通道异常的遗传性心律失常，以心电图右胸V1～V3导联ST段抬高，常伴有不同程度的心脏传导阻滞，并具有潜在恶性心律失常以及心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)风险为特征的遗传性疾病[1]。据报道，在心脏结构正常的患者中，BrS引起的猝死占所有心源性猝死的4%～20%[1]。BrS分为原发性和继发性，其中，发热和药物是继发性BrS的常见诱因。发热引起BrS的主要特征：平素无BrS心电图表现，在发热期间心电图出现典型的Brugada图形，体温恢复正常后心电图也随之正常；但是在发热期间或体温正常后可能会发生室速、室颤和心源性猝死等恶性心律失常事件。本文将对发热引起的BrS的诊断标准、流行病学、可能机制、危险分层以及管理等相关研究进展进行综述。
1 Brugada综合征评分标准与流行病学
1.1 Brugada综合征的评分标准
2015年的J波综合征专家上海共识中提出BrS诊断评分系统，又称为BrS诊断国际专家共识上海标准[2]，在评分系统中变量的权重是以队列研究为依据的。BrS诊断评分系统由心电图改变、临床表现以及基因检测结果三个维度组成，其中心电图改变是必不可少的一项。其评分标准见表1。
表1 BrS诊断的评分标准(上海共识)
Tab.1 Scoring standard for diagnosis of BrS(Proposed Shanghai)
表1(续)
*：本范围内的指标按评分最高的一项计算
如表1所示，总分≥3.5分时，就极可能或确诊为BrS；其中发热诱发1型Brugada心电图改变时，评分为3分，所以发热期间心电图出现Brugada波的患者，临床必须高度关注、及早确诊，明确危险分层，定期随访，预防恶性心律失常事件的发生。
有研究[3]比较了402例发热患者和909例非发热患者的心电图记录，其中8例Brugada波心电图是发热患者，1例Brugada波心电图是非发热患者。见图1。
图1 9例患者的1型Brugada波心电图
Fig.1 ECGs of Brugada pattern with type 1 of 9 patients
1.2 Brugada综合征的流行病学分布
BrS的患病率在各大洲、国家和种族群体中差异很大，BrS的全球患病率为0.1%～0.5%，北美地区的患病率为0.07%～0.012%[4]，中国台湾地区的患病率为0.13%[5]。在无症状的菲律宾和韩国人群中，患病率分别为0.17%和0.9%[6]。另一项研究表明，东南亚地区患病率最高，达0.37%，亚洲人的BrS患病率比白种人高出9倍，比西班牙人高36倍[7]。总体而言，亚洲人群中BrS患病率较高，估计患病率为0.15%～0.18%[7]。
2 发热引起的Brugada综合征
2.1 流行病学分布
Adler等[3]调查了泰国402例发热患者和909例非发热患者，发现由发热引起的BrS发病率为非发热患者的20倍(2% vs. 0.1%，P=0.0001)，随访30个月期间，仅8名发热患者未发生心律失常事件。Rattanawong等[8]也在泰国评估了152名发热患者和249名非发热患者，结果显示，与无发热组相比，发热组的BrS患病率更高(4.0% vs. 0.8%，P=0.037)。在土耳其的一项研究[9]中，有103名发热男性作为受试者，未观察到发热引起的1型Brugada波，受试者的心电图在发热和无发热状态引起的Brugada图形之间差异无统计学意义(P=0.9)。在印度开展的一项研究[10]中，共有525例发热患者，发现BrS有11例(2%)，并且都是男性。在印度的另一项多中心回顾性研究中，Mizusawa等[11]调查了88例BrS患者，其中8例由发热引起BrS，在(43.6±37.4)个月的随访期间，3例男性患者发生心律失常事件。另外，一项来自10个西方国家和4个亚洲国家的23个中心的多中心研究发现，BrS患者中大约6%的心律失常事件与发热有关[12]。
国内关于发热引起BrS的研究较少，俞建华等[13]记录了5例发热患者出现了BrS，此研究发现了6个基因变异，包括1个突变基因R965C和5个SCN5A基因多态性，首次发现中国人发热引起Brugada图形的个体存在R965C的基因突变。此外，还有少数病例报告描述了发热引起BrS患者的临床表现及心律失常事件的发生[14-15]。
综上所述，虽然临床已有研究者关注发热引起BrS的研究，但仍然不足。首先，发热引起BrS的前瞻性研究较少，不能确定其流行程度；在一些回顾性研究中，可能无法准确了解发热引起BrS的患病率。因此，发热引起BrS的患病率尚不明确。其次，发热引起BrS的研究随访时间短，预后尚未确定，因此患者发生恶性心律失常事件及心源性猝死的风险需要进一步研究。
2.2 发生机制
发热引起BrS心律失常的机制尚未完全明确。可能的机制是BrS中存在功能失调的离子通道，其对温度敏感。Keller等[16]使用哺乳动物细胞系，证明SCN5A基因上的Thr1620Met错义突变是温度依赖性的，钠通道电流的功能丧失在较高的温度下会加剧。即使是携带SCN5A突变基因且没有可测量电流杂合子的患者也表现出对发热的敏感性。另一项研究[17]在发热引起的BrS导致心室颤动的患者中，发现了一种新型的L325R突变基因。Dumaine等[18]对突变的心脏钠通道的表达研究表明，在较高的温度下，离子通道缺陷的生物物理特性会恶化，导致钠通道电流的功能进一步减退；或者发热引起的心律失常可能是由温度对正常通道的影响所介导的。根据该模型，正常的Na+通道在高温下效率较低，但这种轻微的功能丧失仅在存在其他降低复极化或去极化储备的因素时才具有临床意义[11]。因此，发热引起的Brugada的特征在于遗传性离子通道功能障碍，发热可以加速突变Na+通道的失活，或者引起心脏电生理学的其他改变[16，18]从而使发热增加了BrS的心律失常风险[7，16，19]。
2.3 危险分层
危险分层的目的是及早发现有心律失常事件以及SCD危险的高危患者。目前，与危险分层相关的主要指标有基因遗传、性别、年龄、家族史、病史以及心电图表现等。研究表明，BrS作为常染色体显性遗传疾病，最常见突变基因是SCN5A。男性和女性中基因携带者的流行相似，但实际出现症状的患者以男性居多(男性与女性的比例为8 ∶1)。发病年龄多在30～40岁(最小的是2 d，最大的84岁)。SCD发生的平均年龄为(41±15)岁。在发热引起的BrS患者中，其一级或二级亲属中有疑诊为SCD者，其危险度较高。另外，有心室颤动病史的患者，SCD的年事件发生率为3.0%，有晕厥史的患者为1.3%，无症状患者为0.9%[11]。心电图典型的Brugada波表现是诊断BrS的必要条件，在标准位置或导联上移后记录到1型Brugada图形改变的发热患者危险度高。
2.4 管理
因发热可能会导致BrS患者心律失常，所以应在发热期间及时采用局部降温和退热药治疗等措施；应避免温度过高的热浴，否则也可能导致BrS患者发生室性心律失常[20]。确诊的BrS患者要进行家族筛查，以便及早识别可能有SCD风险的亲属[21]，早诊断、早治疗。由于发热引起的BrS发生恶性心律失常的风险较高，因此必须对发热引起的BrS患者进行密切、定期随访，有助于患者的风险分层和适当管理。
3 Brugada表型与发热引起的Brugada综合征的区别
Brugada表型是由可逆的临床条件引起的Brugada波，Brugada表型没有遗传倾向。Brugada表型与BrS具有相同的心电图图形，但是由各种其他临床情况(例如急性缺血、心包炎、心肌炎、肺栓塞、代谢紊乱、酸中毒、离子异常、可卡因摄入、药物、手术RVOT操作)引起，并随着疾病治愈而消失[21]。
Brugada表型的诊断标准[22]：① 心电图具有Brugada 1型或2型图形；② 患者存在可证实潜在疾病；③ 在解决基础疾病后，心电图恢复正常；④ 由于缺乏临床症状、既往史和家族史，确定真正BrS的临床预测概率较低；⑤ 阿义马林、氟卡尼、吡西卡尼、普鲁卡因胺或其他钠通道阻滞剂的激发试验结果均为阴性；⑥ 基因检测结果阴性。BrS和Brugada表型可能具有不同的发病机制和预后，而且发热引起BrS的临床预测概率较高。即使在满足上述诊断时，发热引起的Brugada图形也不应被归类为Brugada表型。
4 研究现状的不足及展望
过去的几十年中，关于发热引起BrS的研究，国内外仅有一些病例报告以及少量的研究性报道。国外的研究表明[11]，88例发热引起的BrS，在随访(43.6±37.4)个月期间，3例患者发生了恶性心律失常事件。也有研究表明[7-8]，BrS者在随访12～30个月期间未发生恶性心律失常事件及心源性猝死，未发生心律失常事件的原因可能是随访时间较短。国内缺乏发热引起的BrS的患病率及其发生恶性心律失常事件的研究。由于发热引起的BrS与性别、年龄、种族和基因等相关，可能会出现种族和区域的差异性。
因此，进行大样本量的前瞻性研究、长期定期随访监测，有助于了解发热引起的BrS在国内的流行程度，也有助于临床医生对疾病的诊断、危险分层及预后作出更准确的判断，从而预防恶性心律失常事件的发生或降低其发生率。此外，Brugada波常被隐匿，发热期间心电图会出现Brugada图形，建议对所有发热的患者行心电图检查，这对BrS的筛查具有重要的临床价值。此外，有研究表明，发热患者引起1型Brugada波心电图是非发热患者引起1型Brugada波心电图的5～20倍。因此关注发热患者这一高危人群，并进行BrS遗传流行病学研究，可以甄别与非发热群体Bugada波心电图的异同。
参 考 文 献 略